200463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 23-dezoxi-delta23-LL-F28249 származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 200463 B

2

0,025 - 3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezdésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.

Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk.

Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.

Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.

Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002 - 0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,00001- 0,02 tömeg% mennyiségben tartalmazó tápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére.

A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.

I. Példa

5-Oxo-LL-F28249a előállítása

3,5 g aktivált mangán-dioxidot tartalmazó 15 ml vízmentes dietil-éterhez keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában egyszerre hozzáadunk 0,5 g LL-F28249a-t. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten (—25 °C) keverjük, ezután az elegyet kovaföldön szűrjük, a szűrőpogácsát dietil-éterrel mossuk. A szűrletet szárazra párolva 0,23 g cím szerinti

vegyületet nyerünk. A vegyület azonosítását tömegspektruma és NMR spektruma alapján végezzük. 'H-NMR: 8 6,55 (s, 1, H3); l3C-NMR:

5 191,91 (CO);

MS: 611,4 (M+H); (M+H-36); op.: 223-225 "C.

2. Példa

23-dezoxi-A-3-5-oxo-LL-F28249a előállítása

0,2168 g 5-oxo-LL-F28249-t 1,5 ml száraz dimetoxi-etánban oldunk, és az oldathoz -6 °C hőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 0,1148 g dietil-amin-szulfur-trifluoridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és 0,5 órán át keverjük. A vizes elegyet diklór-metánnal néhányszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó gumit preparatív szilikagél lemezeken kromatografálva tisztítjuk. Futtatóelegyként diklór-metán és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott 23-dezoxi-A23-5-oxo-LLF28249a-t tömegspektruma és NMR spektruma alapján azonosítottuk.

lH-NMR: 8 1,46 (s, 3, 24a -CH3); 13C-NMR,

8 96,93 (C21);

MS: 593 (M+H); (M+H-18); (M+H-36).

3. Példa

23-de:oxi-őrI. * 3-LL-F28249a előállítása 0,04 g A23-5-oxo-LL-F28249a-t tartalmazó 3 ml metanolhoz szobahőmérsékleten 3,6 mg NaBH4-t adunk. 5 perc elteltével az elegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot preparatív szilikagél lemezeken kromatografáljuk. Futtatóelegyként diklór-metán és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk, így 0,0258 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek azonosítását tömegspektruma és NMR spektruma alapján végezzük.

'H-NMR: 8 1,35 (s, 3, 24a -CH3), 13C-NMR:

8 96,93 (C21);

MS: 5,95 (M+H); M+H-18); (M+H-36).

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben- R| jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport:- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;- R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű

vegyület - a képiében a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - 5-hidroxil-csoportját oxidáljuk, a kapott 5-oxo-származékot dialkil-amino-szulfur-trifluoriddal reagáltatjuk, majd az 5-oxo-csoportot redukáljuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben- R| jelentése izopropilcsoport,- R3 jelentése metilcsoport és- R4 jelentése metilcsoport -,

azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4