200463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 23-dezoxi-delta23-LL-F28249 származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200463 B 2 A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új, 23-dezoxi-A23- -származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. A találmány szerint előállított 23-dezoxi-A23-LL-F28249-származékok és elegyeik felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására. A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó állatok kezelésére alkalmas készítmények előállítása ugyancsak a találmány qltalmi körébe tartozik. A fenti fertőzések nemcsak az állatok pusztulását okozzák, hanem jelentős gazdasági hatással bírnak a hústermelő állatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, nyulat vagy baromfit tenyésztő farmerek gazdálkodására. Ezek a fertőzések továbbá nagy gondot okozhatnak az egyidejűleg jelenlévő állatok számára, például lovak, kutyák és macskák esetén. így szükség van ezen betegségek kezelésére és megelőzésére hatásos módszerre. A találmány szerint az új 23-dezoxi-A23-származékokat az LL-F28249 jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak: Komponens Rt R3 R4 LL-F28249a CH(CH3)2 ch3 CH3 LL-F28249ß CH3 CH3 ch3 LL-F282495 CH2CH3 ch3 CH3 LL-F282490 CH(CH3)2 CH3 CH2CH3 LL-F28249p CH(CH3)2 CH2CH3 CH3 A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol- Rí jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;- R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos antihelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak. Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez. A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek ioszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom ~> vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 205. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások], A 4 423 209. (Mrozik) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek antibiotikumok. A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.. A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyületek új 23-dezoxi-A23-származékának előállítása. A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben- Rí jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;- R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyösek azok, amelyekben- Rí jelentése izopropilcsoport;- R3 jelentése metilcsoport és- R4 jelentése metilcsoport. A 23-dezoxi-A23-LL-F28249-származékokat a találmány szerint a megfelelő LL-F28249-vegyület 23- -hidroxil csoportjának eliminálásával és a 23-24-helyzetű szénatomok között kettőskötés kialakításával állítjuk elő. Részletesebben ismertetve az eljárást, a megfelelő LL-F28249-vegyület 5-hidroxil-csoportját szobahőmérsékleten (~25 °C), éterben aktivált MnCb-dal oxidáljuk, majd a kapott 5-oxo-LL-F28249-vegyületet dialkil-amino-szulfur-trifluoriddal reagáltatjuk közömbös oldószerben, például dimetoxi-etánban -50 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten, majd az 5-oxo-csoportot metanolban vagy etanolban szobahőmérsékleten (25 °C) NaBH4-del redukáljuk. így az 5-hidroxi-LL-F28249 komponenst nyerjük, a termodinamikailag stabilabb, a 23-24 helyzetű szénatomok között kettőskötést tartalmazó formában (A23). A találmány szerint előállított vegyületek antihelmintikumként, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerekként hatásosak. Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egye-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
