200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 13 példa l-(Metil-amino)-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(l ,4-diazabiciklo[3.2.2.]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=metil-amino; A=CH; R2= (d); n=2; p=l; Q=H) A 9. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-(metil-amino)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és l,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonánt reagáltatunk egymással és a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 73 %, o.p.: 245-247 ’C. 14. példa 10-(1,4-diazabiciklo[3.2.2.]non-4-il)-9-fluor-3- -metil-7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[l ,2,3-de]-l ,4- -benzoxazin-6-karbonsav (A-Y=CH-0-CH2-C(CH3)H; R2= (d); n=2; p=l; Q=H) 281 mg (1,0 mmól) 9,10-difluor-3-metil-7-oxo-2,3- -dihidro-(7H)-pirido[l,2,3-de]-l,4-benzoaxin-6-karbon savat oldunk 5 ml dimetilszulfoxidban, majd 120 °C-ra melegítjük. Az elegyhez 1 ml piridinben oldva 315 mg (2,5 mmól) l,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonánt adunk és a reakcióelegyet 4,5 órán át 120 °C-ra melegítjük. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 250 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet 3,250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot 3x250 ml 1 n sósavval extraháljuk. A vizes-savas extraktumot egyesítjük és 6 n nátriumhidroxid segítségével 7 pH értékre semlegesítjük. A semleges vizes oldatot 3x250 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos extraktumot nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etilacetátban iszapoljuk, leszűrjük, etilacetáttal mossuk, és megszárítjuk. 55 mg (14 % termelés) halványsárga, szilárd, címbeli vegyületet kapunk, o.p.: 230-232 °C. 15. példa l-Vinil-6-fluor-7-(9-metil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.] non-3-il)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinotin-karbonsav (Y=vinil; A=CH; R2= (a); m=n=2; Q=metil) A. 9-Metil-3-o.xo-3,9-diazabiciklo[4.2.1 .Jnonán 5,0 g (35,97 mmól) tropinont oldunk 20 ml tömény kénsav 50 ml kloroform elegyében, majd egy hatékony jeges-vizes fürdő segítségével 0-5 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez 15 perc alatt, kis részletekben 5,8 g (89,9 mmól) nátriumazidot (NaN3) adagolunk. A kapott elegyhez 1 óráig, 0 °C-on keverjük. Ezt követően óvatosan 50 ml vízzel hígítjuk, és annyi szilárd káliumkarbonátot adagolunk hozzá, hogy a pH értéke 9,5 legyen. Ezután 250 ml kloroformot adunk hozzá és leszűrjük. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist további 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet dietiléterből átkristályosítunk. 3,36 g (60,6 %) kívánt A terméket kapunk színtelen, tűs kristályos anyagként. O.p.: 78-80 “C. B. 7-Metil-3,9-diazabkiklo[4.2.1 .Jnonán 1,56 g (40 mmól) lítium-alumínium-hidridet szuszpendálunk 75 ml száraz tetrahidrofuránban és szobahőmérsékleten 3,36 g (21,8 mmól) 9-metil-4-oxo-3,9-diazabiciklo[4.2.1.]nonán 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 28 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 3 ml vízzel óvatosan megbontjuk. Az elegyhez 500 ml dietilétert adunk, majd a szilárd anyagot leszűrjük. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 2,45 g (80,3 %) B kívánt terméket kapunk színtelen, olaj formában. NMR (250 MHz, DMSO-de): 4,0-4,2 (2H, m); 3,45-3,6 (2H, m); 3,2-3,55 (2H, m); 2,84 (3H, s); 1,9-2,5 (6H, m). C. A címbeli vegyületet a 8. példa eljárása szerint 44,7 % termeléssel a 6,7-difluor-l-vinil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és a 9-metil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.Jnonán reakciójával állítjuk elő. O.p.: 214-125 “C. 16. példa 1 -Metil-6-fluor-7-(9-metil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.] non-3-il)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=metil; A=CH; R2= (a); m=n=2; Q=metil) A 8. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-metil-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 9-metil-3,9- -diazabiciklo[4.2.1.]nonánt reagáltatunk egymással és a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés 8,5 %, o.p.: 220-222 °C. 17. példa l-(2-Fluor-etil)-6-fluor-l ,4-dihidro-7-(9-metil-3,9- -diazabiciklo[4.2.1 .]non-3-il )-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=2-fluor-etil; A=CH; R2= (a); m=n=2; Q=metil) A 8. példa szerint 6,7-difluor-l-(2-fluor-etil)-l,4- -dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 9-metil-3,9- -diazabiciklo[4.3.1.]nonánt reagáltatunk egymással és a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 13 %, o.p.: 202-203 °C. 18. példa 1 -(2-Fluor-eril )-6,8-difluor-l ,4-dihidro-7-( 1,4- -diazabiciklo[3.2.2.]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=2-fluor-etil; A=CF; R2= (d); n=2; p=l) A 9. példa eljárása szerint 6,7,8-trifluor-l-(2-fluor-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és l,4-diazabiciklo[3.2.2.]nonánt reagáltatunk egymással és a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 13,3 %, o.p.: 238-239 *C. 19. példa l-CikIopropil-6-fluor-7-( 1,4-diazabiciklo[3.2.2.] non-4-il)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=ciklopropil; A=CH; R2= (d); n=2; p=l) A 9. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 1,4- -diazabiciklo[3.2.2.]nonánt reagáltatunk egymással és a címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 68 %, o.p.: 296-297 "C. 20. példa l-Elil-6-fluor-7-(9-benzil-3,9-diazabiciklo[4.2.1.] non-3-il)-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav (Y=etil; A=CH; R2= (a); m=n=2; Q=benzil) A. A 8. példa eljárása szerint 6,7-difluor-l-etil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat és 9-benzil-3,9-diazabiciklo[4.3.1.]nonánt reagáltatunk egymással és a kívánt címbeli vegyületet állítjuk elő. Termelés: 63 %; o.p.: 218-220 “C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
