200462. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, áthidalt diaza-biciklo-kinolon-karbonsavak előállítására
1 HU 200462 B 2 A találmány tárgya eljárás szubsztituált áthidalt diaza-biciklo-cikloalkil-kinolon-karbonsavak és karbonsav származékok előállítására. Ezek a vegyületek baktériumellenes hatásúak. 1963-tól kezdődően a nalidixsav az 1,4-dihidro-l-etil-4-oxo-7-metil-1,8-naftiridin-3-karbonsav, bevezetése óta, számos szabadalmat és tudományos közleményt publikáltak hasonló szerkezetű vegyületekről. Például a 107 300 számú ausztráliai szabadalmi leírásban leírták a (VIII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben X jelentése lehet fluor-metin-csoport (CF), vagy metincsoport; R jelentése lehet kis szénatomszámú alkilcsoport és Z jelentése lehet heterociklusos-csoport, mint például 1-pirrolidinil-csoport vagy egy spiro-csoport, mint például 2,7- -diazaspiro(4,4)non-2-il-csoport. A 056219 számú japán szabadalmi leírásban leírták a norfloxacint, az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-piperazino-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, a 78362 közzétett európai szabadalmi leírásban pedig a ciprofloxacint, az 1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-fluor-7-piperazino-kinolin-3-karbonsavat. A 47005 számú közzétett európai szabadalmi leírásban hasonló piperazino-kinolinokat írtak le, amelyek esetében a harmadik gyűrű a kinolin-csoport 1- és 7-helyzetű szénatomjait kapcsolja össze. Az 59219293 számú, 59204194 számú, 59204195 számú, 59137481 számú, 60023381 számú és a 60023382 számú japán szabadalmi leírásokban leírták a diazabiciklo-alkán-hidrokinolin-savat és a benzoxazin-savakat. A fenti referenciákban közzétett anyagok valamennyien baktériumellenes hatásúak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű baktérium-ellenes hatással rendelkező anyagok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben A jelentése metincsoport, fluor-metin-csoport, vagy klór-metil-csoport, Y jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú halogén-alkil-csoport, ciklopropilcsoport, vinilcsoport, N-metil-amino-csoport vagy p-fluor-fenil-csoport, vagy A jelentése szénatom és az Y csoporttal, valamint a szénatommal és a nitrogénatommal együtt, amelyhez az A és az Y csoport kapcsolódik, egy hattagú oxigénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely metilcsoporttal szubsztituált, R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol n értéke 1 vagy 2 és m 1, 2 vagy 3, (b) általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2 vagy 3, (c) általános képletű csoport vagy (d) vagy (e) képletű csoport, és Q jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy benzilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körébe beletartoznak azok a triciklusos vegyületek, amelyekben A jelentése szénatom, A és Y jelentése a szénatommal és nitrogénatommal együtt (amelyekhez egyenként kapcsolódnak) hattagú gyűrű, amely oxigénatomot is tartalmaz. Az oxigénatom a gyűrű bármely rendelkezésre álló helyzetében lehet, de előnyösen az A atomhoz kapcsolódik. Az ilyen (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A és Y együttesen gyűrűt jelentenek, előnyösen a (IX) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom, és Z jelentése metiléncsoport (CHa) vagy metil-metin-csoport [=CH-(CH3)]. Más, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű előnyös vegyületek, amelyekben Y jelentése etilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek például az alábbiak: l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; l-etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(l ,4-diazabiciklo[3.2.2] non-4~il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; l-vinil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8-diazabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; 1 -vinil-6-fluor-1,4-dihidro-7-( 1,4-diazabiciklo [3.2.2] non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; 10-( 1,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-il)-9-fluor-3-metil -7-oxo-2,3-dihidro-(7H)-pirido[ 1,2,3-de]-l ,4-benzoxazin-6-karbonsav; l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l,4-diazabicik-lo[3.2.2]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; l-(2-fluor-etil)-6-fluor-l,4-dihidro-7-(8-metil-3,8- -diazabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(2,5-diazabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-6-(8-metil-3,8-di-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; 1 -etil-6,8-difluor-1,4-dihidro-7-( 1,4-diazabiciklo [3.2.2] non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; 1 -(4-fluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihidro-7-( 1,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; 1 -(metil-amino)-6-fluor-1,4-dihidro-7-( 1,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav; l-(2-fluor-etil)-6,8-difluor-l,4-dihidro-7-(l,4-diazabiciklo[3.2.2]non-4-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és az 1 -etil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(2,5-diazabiciklo [2.2.1 ]hept-2-il)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav. A találmány szerinti eljárás egyik módja szerint az (IA) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő, ahol az általános képletben A jelentése metincsoport, fluor-metin-csoport (CF), vagy klór-metil-csoport (CC1); Y1 jelentése N-metil-amino-csoport, vagy p-fluor-fenil-csoport, vagy A jelentése szénatom és az Y csoporttal valamint a szénatommal és a nitrogénatommal együtt, amelyhez az A és Y csoportok kapcsolódnak, 6-tagú gyűrű, amely oxigénatomot is tartalmaz, és amely metilcsoporttal szubsztituált és R4 jelentése az (a), (c), vagy (e) általános képletű áthidalt diazabiciklo-alkil-szubsztituens csoport, ahol az általános képletekben m jelentése 1 vagy 2; n jelentése 2 vagy 3; Q jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, vagy benzilcsoport. A fenti módon előállítható előnyös vegyületek, amelyekben az (IA) általános képletben A jelentése metincsoport vagy fluor-metin-csoport (CF) és Y1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
