200461. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9-(N-hidroxi-alkoxi)-purin-származékot és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200461 B 2 mólos nátrium-hidroxid- oldatban, 80-150 ’C, előnyösen 100-120 'C hőmérsékleten hajtjuk végre. Y jelentése előnyösen hidrolizálható amino-védőcsoport, éldául olyan benzoilcsoport, amely + Y jelentése előnyösen benzoilcsoport. Az (VI) általános képletű klórvegyület redukálását előnyösen katalízises módszerekkel, például szénhordós palládiumkatalizátort használva közömbös oldószerben, például metanolban vagy etanolban a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén hajthatjuk végre. Hidrogénforrásként például ciklohexént vagy ammónium-formiátot használhatunk. A módszer analóg az A-182024 számú európai publikált szabadalmi bejelentés 1. példája szerinti módszerrel vagy Krenetsky, T.A és munkatársai által a Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 81. 3209 + a fenilrészben egy vagy kettő halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített. (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Az R4 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítását hagyományos módon, ammóniával metanolban mint reakcióközegben autoklávban 100 °C-on közel 7 órán át végzett kezeléssel vagy alternatív módon úgy végezzük, hogy nátrium- aziddal dimetil-fromamidban reagáltatást végzünk és az így kapott azid-köztiterméket (ebben az esetben R4 jelentése -N3 csoport) ammónium-formiáttal redukáljuk szénhordozó palládiumkatalizátor jelenlétében metanolban. A klórvegyöletek 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholátionnal a megfelelő nátrium - alkoholátokat használva alkalmas óldószerben, például metanolban vagy etanolban - ha R5 jelentése metil- vagy etilcsoport - 0 - 150 °C-on, előnyösen 50 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez a módszer analóg az A-141927 számú európai publikált szabadalmi bejelentés 15. példájában ismertetett módszerrel. Az Y védőcsoport lehasítását hagyomás bázikus hidrolízissel, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot használva 100 "C-on végezhetjük. Ha Ri’, R2’ és/vagy R3’ jelentése védett hidroxilcsoport, a védőcsoport(ok) gyakran hidrogenolizálható(k). Ilyen védőcsoport lehet a benzolcsoport, amely adott esetben Y jelentésénél megadott módon helyettesített lehet, de nitrocsoporttal is. A benzil-védőcsoportok eltávolítását hagyományos módon, katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort (ha R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő) használva hajthatjuk végre. Más alkalmas védőcsoportok közé tartoznak a helyettesített benzilcsoportok, például a 4-metoxi-benzilcsoport, amely a későbbiekben ismertetésre kerülő 8. példában bemutatott módon DDQ-val végzett kezelés útján távolítható el. További alkalmas védőcsoport a terc-butil-dimetil-szililcsoport, amely 80 %-os ecetsavval emelt hőmérsékleten, azaz 90 ’C körüli hőmérsékleten, vagy pedig tetrabutil-ammónium-fluoriddal oldószerben, pédául tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten végzett kezelés útján távolítható el. További alkalmas védőcsoport az, amikor két hidroxilcsoportot vagy egymáshoz képest alfa- vagy béta-helyzetű szénatomot 2,2- dimetoxi-propánnal reagáltatunk és így egy 1,3-dioxolán-, illetve 1,3-dioxángyűrűt képezünk. Ez a csoport azután savas hidrolízissel távolítható el. Ha védett hidroxilcsoportot jelentenek, R2’ és R3’ alternatív jelentései közé tartozik az az eset, amikor szomszédos szénatomokhoz kapcsolódó két hidroxilcsoport helyett kémiai kötés van; például ha Rt hidrogénatomot, R2 hidroxilcsoportot és R3 hidroximetilcsoportot jelent, akkor az Rs’CHRi’CHRi’O- molekularész jelentése CH2=CH-CH2-0-csoport. A diolképzést (tulajdonképpen a véőcsoport eltávolítását) hagyományos módon hajthatjuk végre, például ozmium-tetroxidot használva, előnyösen katalitikusán N- metil-morfolin-N-oxid jelenlétében. A 2-7 szénatomot tartalmazó alkanoil- és benzoil-származákokat ismert módon, például az A-141927 és A-182024 számú európai publikált szabadalmi bejelentésekben ismertetett módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely, adott esetben védett (I) általános képletű vegyületet hagyomás módon acilezünk, és adott esetben a kapott termékről a védőcsoportot lehasítjuk. Az acilezési reakciót olyan acilezőszerrel hajthatjuk végre, amely egy megfelelő karbonsavból leszármaztatható acilcsoportot tartalmaz. Az e célra alkalmazható acilezőszerekre példaképpen említhetjük a karbonsavakat, sav-halogenideket (például a kloridokat) és a savanhidrideket, előnyösen a savakat vagy az anhidrideket. Ha az azilezőszer egy karbonsav, akkor a reakciót egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajthatjuk végre, de nincs szükség ilyen kondenzálószerre, ha az acilezőszer egy savanhidrid. Az acilezési reakcióban az (I) általános képletű vegyület egyetlen acil-származéka képződhet vagy pedig származékok elegye, számos tényezőtől, például a reaktánsok viszonylagos mennyiségétől és kémiai jellegétől, a reakció fizikai körülményeitől és az alkalmazott oldószerrendszertől függően. Az ily módon előállított bármely elegy tiszta komponenseire szeparálható hagyományos kromatográfiás módszerekkel. Az előzőekben ismertetett acilezési eljárás az alkalmazott védelemtől függően az (I) általános képletű vegyületek mono-, di- vagy triacilezett származékait termelheti. A különböző módszerekkel előállítható vegyületekre a következőkben adunk példákat: (a) Az Ri, R2 és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek azonos acilcsoporttal háromszoros acilezett származékait az (I) általános képletű vegyületek közvetlen acilezésével állíthatjuk elő. (b) Az Ri, R2 és R3 helyén együttesen egynél több hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek monoacilezett származékait az (I) általános képletű vegyületek olyan védett köztitermékeinek acilezésével állíthatjuk elő, amelyeknél Ri, R2 és R3 jelentésében a másik hidroxilcsoport(ok) védett(ek) például monometoxi-tritil- vagy tritilcsoporttal, és ezt követően a védőcsoportot eltávolítjuk savas kezeléssel. Eltérő acilcsoportokat tartalmazó di- vagy triacilezett származékok ezután a fenti (a) módszerrel állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek acil-származékai (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók hagyományos dezacilezési vagy részleges dezacilezési módszerekkel. így például metanolos ammóniával végzett reagáltatást használhatunk teljes dezacilezés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
