200460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált benzamidok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 HU 200460 B 12 -4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5- -klór-benzamid marad vissza olajként, amelyet acetonitrilból kristályosítva, egy 211— -213 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk, 5. példa 3,9 g (0,01 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot és 2,0 g (0,05 mól) nátrium-hidroxidot feloldunk 50 ml etanol és 20 ml víz elegyében, majd az oldatot 2 óra hosszat visszacsepegő hütő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel meghígítjuk, és a nem oldódó szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízzel alaposan kimossuk. Az így kapott N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid tömege 3,2 g, és acetonitrilból étkristályosítva 183- -185 °C-on olvad. 6. példa 3,5 g (0,01 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5- -klór-benzamidot feloldunk 200 ml acetonban, hozzáadunk 2,8 g (0,02 mól) metil-jodidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keveredni hagyjuk. A kivált csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és megszáritjuk, aminek eredményeképpen 3,9 g 3-{[4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzoil]-amino}-l-metil-kinuklidinium-jodidot kapunk. Acetonitril és víz elegyéból átkristályositva, a termék 274-276 °C-on bomlás közben olvad. 7. példa 2,6 g (0,007 mól) N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 20 ml ecetsavval készült oldatához 1,8 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk, és a kapott oldatot 80 °C-on, 15 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot vízben felvesszük, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk, amikor is egy sárga kristályos anyag marad vissza, amelyet dietil-éterrel szűrőre viszünk. 50 °C-on megszárítva az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-(acetil-amino)-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid N-oxidját kapjuk, amelynek tömege 1,4 g, és amely 234-236 °C-on bomlás közben olvad. 50 000 darab tabletta előállításához, amelyek mindegyike 1 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il )-4-amino-2- (ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot tartalmaz hatóanyagként, a következő anyagokat használjuk fel: N-( l-azabiciklo/2.2.2/okt-3- -il)-4-amino-2-(ciklopropil-8. példa-metoxi)-5-klór-benzamid 50 g mikrokristályos cellulóz 950 g porlasztva szárított laktóz 4950 g karboxi-metil-keményítö 200 g nátrium-sztearil-fumarét 50 g kolloid szilicium-dioxid 50 g Az elporított anyagokat átengedjük egy 0,6 mm lyukméretű szitán, majd 20 percen ét egy megfelelő keveróberendezésben jól öszszekeverjük, és végül 125 mg tömegű tablettákat préselünk a masszából egy 6 mm-es, kör alakú, lapos, lesarkitott présszerszámmal. A tabletták szétesési ideje 60 másodperc körül van. 9. példa 2000 palack, 125 ml-enként 25 mg N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot tartalmazó oldat készítéséhez az alábbi összetevők szükségesek: N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamid 50 g szorbit 120 000 g szorbinsav 250 g citromsav 250 g desztillált vízzel 250 literre feltöltve, aromaanyag szükség szerint Az N-(l-azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot és a szorbinsavat feloldjuk 150 1 vízben, hozzáadjuk a szorbitot, a citromsavat és az aromaanyagot, majd oldódásig keverjük az elegyet, és végül 250 literre hígítjuk. Az így kapott oldatot ezután megfelelő töltő-adagoló gépen 125 ml-enként palackokba töltjük. 10. példa 10 000 darab, ampullánként 0,5 mg N—(1— -azabiciklo/2.2.2/okt-3-il)-4-amino-2-(ciklopropil-metoxi)-5-klór-benzamidot tartalmazó injekcióhoz az alábbi összetevők szükségesek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
