200456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1[(szubsztituált szulfonil)-amino-karbonil]-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200456 B 4 A 3-hidroxi-4-piridon molekularészt tartalmazó (V) általános képletű vegyületek, valamint minden ilyen molekularészt tartalmazó és a leírásban szereplő vegyűlet védett formájának tekintjük azokat, amelyekben a hidroxilcsoport van védve, azokat, amelyekben a hidroxilcsoport és a gyűrű nitrogénatomja van védve, továbbá azokat, amelyekben a piridon mindkét oxigénatomja védve van. A védőcsoportok lehetnek például szililvegyületek, igy trimetil-szilil-csoport, benzilcsoport, vagy acil-, elsősorban acetilcsoport. A későbbiekben a védőcsoportok eltávolítását szililcsoport estében valamilyen fluorid segítségével, benzilcsoport esetében hidrogenollzissel, acilcsoport esetében pedig hidrolízissel végezhetjük. A védócsoportokat általánosan alkalmazott eljárásokkal eltávolitva egy (VI) általános képletű vegyületről, a megfelelő (VII) általános képletű kulcsvegyületeket vagy azok sóit kapjuk. Az adott esetben alkalmazandó reakció, amely a védőcsoport eltávolítására szolgál, természetesen az Rs védőcsoporttól függ. Ha például Rs jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, akkor a védöcsoport eltávolítását valamilyen savval, például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval végezhetjük. Az Rs védöcsoport lehet például benzil-oxi-karbonil-csoport, ez esetben a védöcsoport eltávolítását a (VI) általános képletű vegyűlet katalitikus hidrogénezésével hajthatjuk végre. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az Rs védöcsoport eltávolítását a piridon védócsoportjainak eltávolításával egyidejűleg, a fentiekben tárgyalt kicserélési reakciót követően azonnal elvégezzük. A (VII) általános képletű köztitermékeket jól ismert acilezési eljárásokkal alakíthatjuk át a megfelelő (I) általános képletű termékekké. Alkalmas eljárás például, ha egy (VII) általános képletű vegyületet egy Ri-OH általános képletű karbonsavval, illetve a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk. Karbonsavval a reakció valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, vagy egy olyan reagens, amely in situ aktív észter képzésére képes, például N-hidroxi-benzotriazol jelenlétében, sokkal készségesebben megy végbe. Mivel az Rí acilcsoport szubsztituensként reakcióképeB csoportokat, igy amino- vagy karboxilcsoportot visel, először ezeket a funkciós csoportokat kell megvédeni, majd a védett vegyülettel elvégezzük az acilezést, és végül eltávolítjuk a védócsoportokat. Az (V) általános képletű nukleofil reagensek közül azokat, amelyek képletében R jelentése egy olyan (a) általános képletű csoport, ahol Ai egyszeres kémiai kötést szimbolizál, A2 jelentése pedig iminocsoport, előállíthatjuk egy (XX) általános képletű vegyület valamely aktivált és tetszőlegesen védett származékából, ha azt 3-amino-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal reagáltatjuk. A védőcsoportok lehasitása után a megfelelő (XXXI) általános képletű vegyülethez jutunk. A reagáltatást valamilyen inert oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban végezhetjük. A (XX) általános képletű sav aktiválására diciklohexil-karbodiimid, N-hidroxi-benzotriazol és 4-(dimetil-amino)-piridin elegyét alkalmazhatjuk. A (XX) általános képletű vegyületek védett formája alatt azokat a származékokat értjük, amelyekben védve van a hidroxilcsoport. A hidroxilcsoport védésére alkalmas csoportok például a szilil—, acetil-, benzil- és metilc söpört. A (XX) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R« 3-hidroxi-4-piridon-5— -il molekularészt szimbolizál, az irodalomban közöltek szerint állíthatjuk elő [Helv. Chim. Acta, 43: 469 (1960) és J. Med. Chem., 17:1 (1974)]. Az olyan (V) általános képletű nukleofil reagensek, amelyek képletében R egy olyan (a) általános képletű csoportot jelent, ahol Ax jelentése -NH-CO-, és A2 jelentése iminocsoport, előállíthatok egy (XL) általános képletű vegyűlet - a képletben a védőcsoport terc-butoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent - és foszgén reakciójával kapott (XLI) általános képletű köztitermékből, amelyet először hexametil-diszilazánnal reagáltatunk. Az így keletkezett (XLII) általános képletű vegyűlet szililtöl eltérő aminvédó csoportját lehasitjuk, és a vegyületet egy (XX) általános képletű sav aktivált és tetszőlegesen védett származékéval visszük reakcióba, ami a megfelelő (XLIII) képletű vegyületet eredményezi. A (XLIII) általános képletű vegyűlet nem szililezett származékát úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (XX) általános képletű vegyület aktivált és - adott esetben - védett formáját a (XLIV) képletű vegyülethez kapcsoljuk. A reakció terméke a kívánt (XLV) általános képletű vegyűlet. A (XLIV) általános képletű vegyületet só formájában a következőképpen állíthatjuk elő: a (XLVI) képletű vegyületet N-karbonil-szulfamoil-kloriddal reagáltatjuk, amikor is a keletkezett termék kíméletes hidrolízise a (XLVII). képletű vegyületet eredményezi. Erélyesebb körülmények között folytatva a hidrolízist, példái hig vizes savval forralva, a (XLIV) képletű vegyiét sóját kapjuk. A (XLIV) képletű vegyűlet előállításának egy a fentitől eltérő módját is ismerjük, miszerint egy (XL) általános képletű vegyületet reagáltatunk N-karbonil-szulfamoil-kloriddal. Ebben az esetben a reakciót kővető hidrolízis a megfelelő (XLVIII) általános képletű vegyületet eredményezi, amelyről a védőcsoportot lehasitva jutunk a (XLIV) képletű vegyülethez. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R olyan (a) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
