200455. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-származékok előállítására
9 HU 200455 B 10 formájában adjuk be, vagyis mint egyetlen, fizikailag diszkrét dózisegységet, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségét egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- vagy higitóanyaggal keverve tartalmazza. Ilyen egységdózis formák a tabletták vagy kapszulák, amelyek körülbelül 5-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak, és az (I) általános képletű hatóanyag a dózisegység teljes súlyának körülbelül 10-90%-a. Amint azt már említettük, az orális beadásra szolgáló tablettákat vagy kapszulákat enterális bevonattal kell ellátni úgy, hogy a hatóanyag a vékonybélben szabaduljon fel. Parenterális beadásra az (I) általános képletű vegyületek steril oldatokban, például vizes propilén-glikolban, nátrium-kloridban, dextrózban vagy nátrium-hidrogén-karbonátoldatban készített oldatait vagy szuszpenzióit használjuk. Ezeket a dózisformákat kivánt esetben pufferolhatjuk. A parenterális beadásra megfelelő steril folyékony közegek előállítására a szakember számára jól ismert. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. Meg kell azonban jegyeznünk, hogy a találmányt nem korlátozzuk a példák specifikus részleteire. A magmágneses rezonancia spektrumokat (MMR) oldatokra, deuterizált kloroformban (CDCb), deuterizált metanolban (CD3OD) vagy deuterizált dimetil-szulfoxidban (DMSO-d6) mértük, és a csúcshelyzeteket ppm-ben adjuk meg (donwnfield) tetrametil-szilánból. A csúcsok alakjánál a következő rövidítéseket használjuk; bs széles szingulett, s szingulett, d dublett, t triplett, q kvartett, m multiplett, 1. példa 8-(2-Pirimidil-szulfinil)-kinolin (I, X, Y, Z és Q = H) 5 ml tetrahidrofuránban oldott 170 mg (0,71 mmól) 8-(2-pirimidil-tio)-kinolinhoz 300 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és a keveréket 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 153 mg (1,0 ekv.) m-klór-perbenzoesavat a fenti oldószer 5 ml-ében a keverékekhez csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakciókeverékei hagyjuk 25 °C-ra melegedni,, és éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kismennyiségü etil— -acelálta] eldörzsöljük és szűrjük. A kitermelés 84 mg. Az olvadáspont 152-155 °C. Az MMR spektrum (300 MHz, CDCb) abszorpciót mutat 8,86 (dd, J =4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 5, 0 Hz, 2H), 8,48 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = = 9,0, 7,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), és 7,24 (t, J = 5,1 Hz, 2H) ppm-nél. 2. példa 8- (4-n-Propoxi-2-pirimidil-szulfinil)-kinolin (I, X = n-CithO, Y, Z és Q = H) 710 mg (2,38 mmól) 8-(4-n-propoxi-2-pirimidil-tio)-kinolin és 999 mg (11,9 mmól) nótrium-hidrogén-karbonát 40 ml metilén-dikloriddal készített, 0 °C-ra lehűtött keverékéhez 15 perc alatt 15 ml fenti oldószerben 574 mg (3,33 mmól) m-klór-perbenzoesavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket metilén-dikloriddal hígítjuk, és a szerves fázist egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telitett NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 745 mg nyersterméket kapunk, amit kovasavgélen kromatográfiásan tisztítunk, a kitermelés 367 mg. Az MMR spektrum (300 MHz, CDCb) abszorpciót mutat 8,85 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = = 7,7 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 8,1, 4,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,0 (m, 2H), 1,48 (b, 2H) és 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm.-nél. 3. példa Az 1. vagy 2. példa általános oxidációs eljárásait alkalmazva és a megfelelő szulfidokból kiindulva, állítjuk elő a következő táblázat szerinti (I) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7
