200454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 200454 B 2 A találmány tárgya új eljárás 1-szubsztiuált-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok előállítására. Felismertük, hogy az (I) általános képletül 1-szubsztituált 6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-száz— mazékok - a képletben R jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport - előállithatók úgy, hogy egy új (II) általános képletű 1-szubsztituált 6-fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil]-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékot a - képletbe R jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg R’ jelentése hidrogén-atom vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a hidrogénatomtól eltérő, ha R jelentése ciklopropilcsoport - hidrolizálunk bázikus közegben. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásos megbetegedések kezelésére használhatók. Széles hatásspektrumúak, minthogy egyaránt hatékonyak Gram-pozitív és Gram-negativ baktériumok ellen. Hatásukat például a kővetkező publikációk Írják le: Koga, H., Itoh, A., Murayaraa, S., Suzue, S., és Irikura, T.: J. Med. Chem. 23 (1980), 1358; Domagala, J. M., Heifetz, C. L., Mich., T. F. és Nichols, J. B.: J. Med. Chem. 29 (1986), 445; Kondo, H., Sakamato, F., Kodéra, Y. és Tsukamoto, G.: J. Med. Chem. 29 (1986), 2020; Mitscher, L. A., Sharma, P. N. Chu, D. T. W., Shen, L. L. és Pernet, A. G.: J. Med. Chem. 29 (1986), 2044; Egawa, H., Kataoka, M., Shibamori, K., Miyamoto, T., Nakano, J. és Matsumoto, J.: J. Heterocyclic Chem. 24 (1987), 181; Zeiler, H.-J., Petersen, U., Gau, W. és Ploschke, H. J.: Arzneim.-Forsch. /Drug Res. 37(1) (1987), 131; Uno, T., Takamatsu, M., Inoue, Y., Kawabata, Y., Tutchi, K. és Tsuamoto, G.: J. Med. Chem. 30 (1987), 2163; Kondo, H., Sakamoto, F., Kawakami, K. és Tsukamoto, G.: J. Med. Chem. 31 (1988), 221; Sanchez, J. P., Domagala, J. M., Hagen, S. E., Heifetz, C. L., Hutt, M. P., Nichols, J. B. és Trehan, A. K.: J. Med. Chem. 31 (1988), 983. Régóta fennállt az igény az (I) általános képletű vegyületek olyan előállítására, amelynél a végtermék elkülönítése egyszerű, és a végtermékeket jó hozammal adja. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására számos módszer ismeretes, Így például a 66 686/1979 és 33 453/1980 számú japán közrebocsátási iratokból és a 2 840 910 és 3 308 909 számú német szövetségi köztársaságbeli körebocsátási iratokból olyan eljárás ismert, amelynek során a kinolinkarbonsav 7-es helyzetében levő klórt piperazinnal helyettesítik. A 890 223 számú belga szabadalmi leírásból kinolinkarbonsav-alkil-észterek piperazinnal való reagáltatása, majd ezt kővető hidrolízise ismeretes. A találmány tárgya tehát olyan új eljárás az (I) általános képletű 1-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékok - a képletben R jelentése etil- vagy ciklopropilcsoport - előállítására, amelynek során valamely új (II) általános képletű l-szubsztituált-6- -fluor-4-oxo-7-[4-(etoxi-karbonil)-l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékot - a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott és R’ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy hidrogénatomtól eltérő, ha R jelentése ciklopropilcsoport - hidrolizálunk bázikus közegben. A hidrolizálást előnyösen kálium-hidroxiddal vagy nótrium-hidroxiddal alkotott oldatban hajtjuk végre a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A képződött nyers l-szubsztituált-6-fluor-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat - mely só formájú - semlegesítjük, majd átkristályositjuk, például N,N-dimetil-formamid és etanol elegyéból. A (II) általános képletű vegyületek új vegyületek. Az R jelentésben ciklopropilcsoportot és R’ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó analóg vegyület a 3 306 771 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismert. A (II) általános képletű vegyületek 1- -szubsztituált 6-fluor-7-halogén-4-oxo-dihidro-kinolin-3-karbonsav-származékokból állíthatók elő az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R jelentése az (I) általános képletnél megadott, R’ jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport és X jelentése halogénatom, igy például klór- vagy fluoratom. A reagáltatást poláris szerves oldószerekben vagy ilyen oldószerek elegyében, így például N,N-dimetil-formamidban, acetonitrilben, piridinben, 2-metil-5-etil-piridinben, i-metil-pirrolidonban vagy dimetil-szulfoxidban, a képződött hidrogén-halogenid megkötésére alkalmas Bavmegkötó szer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötő szerként használhatjuk például magát az l-(etoxi-karbonil)-piperazin-származékot vagy pedig más bázisokat, így például nátrium- vagy kálium-karbonátot. A találmány szerinti eljárás fő előnye az, hogy az (I) általános képletű vegyületek könnyen és magas hozammal különíthetők el. A kiindulási (II) általános képletű vegyület előállítása során az l-(etoxi-karbonil)-piperazint csak 10% feleslegben kell alkalmazni, bázisként az olcsó kálium-karbonát használható, szemben az ismert eljárással, ahol a piperazint nagy feleslegben kell alkalmazni, ami nagyobb veszteséget és nehezebb tisztíthatóságot eredményez. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
