200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200453 B 6 vegyillettel (mely képletben R9’ és R10’ jelentése hidrogénatom és R11’ és R12’ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy R9’ és R11’ együtt tetrametiléncsoportot képeznek és R10’ és R12’ hidrogénatomot képvisel) és valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X’ jelentése klóratom, brómatom vagy valamely - OR17’ általános képletű csoport és R17’ hidrogénatomot vagy valamely -CHzR19 általános képletű csoportot képvisel és R19 jelentése a fent megadott); majd kívánt esetben egy kapott fenti (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: (i) X helyén -OR17’ általános képletű csoportot és R17’ helyén hidrogénatomot vagy valamely -CH2R19 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 és R19 jelentése a fent megadott), egy X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R17’ jelentése hidrogénatom vagy valamely -CH2R19 általános képletű csoport, és R19 a fenti jelentésű); vagy (ii) R9 és X együttes helyén további szén-szén-kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R®, R10, R11 és R12 jelentése a fent megadott), egy X helyén -OR17” általános képletű csoportot és R17”, valamint R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) dehidratálunk; vagy (iii) X helyén -OR17”’ általános képletű csoportot, R17”’ helyén 1-4 szénatomos alkanoilc sopor tot vagy -CH2R19 általános képletű csoportot és R19 helyén 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 és R12 jelentése a fent megadott), X helyén -OR17’ általános képletű csoportot, R17’ helyén hidrogénatomot vagy -CH2R19 általános képletű csoportot és R19 helyén hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet (ahol a többi szimbólum jelentése a fent megadott) acilezünk; majd a kapott terméket só vagy belső só alakjában izoláljuk és kívánt esetben egy belső sót gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. A találmányunk tárgyát képező eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben vagy R9 és R10 jelentése hidrogénatom és R11 és R12 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R9 és R11 együtt tetrametilén-csoportot képeznek és ez esetben R10 és R12 hidrogénatomot képvisel és X jelentése klóratom, brómatom vagy -OR17’ általános képletű csoport és R17’ hidrogénatomot vagy -CH2R19 általános képletű csoportot képvisel. (III) általános képletű vegyületként pl. izobutilént, ciklohexént vagy más hasonló vegyületeket, mig (IV) általános képletű vegyületként klór-hidrogént, bróm-hidrogént, vizet vagy valamely (VI) általános képletű alkoholt alkalmazhatunk (ahol R19 jelentése a fent megadott). Amennyiben (IV) általános képletű vegyületként klór-hidrogént vagy bróm-hidrogént alkalmazunk, a megfelelő, X helyén klór- illetve brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakció során a (II) általános képletű kiindulási anya-, got a megfelelő (III) általános képletű vegyület jelenlétében klór-hidrogénnel illetve bróm-hidrogénnel reagáltatjuk, célszerűen tercier butanolban, előnyösen kis mennyiségű molekulaszita jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyületként felhasznált klór-hidrogén illetve bróm-hidrogén egyúttal a reakcióhoz szükséges savas körülményeket is biztosítja. Bizonyos körülmények között a (III) általános képletű vegyületet külön nem kell hozzáadni. így pl. R9 és R10 helyén hidrogénatomot, R11 és R12 helyén metilcsoportot és X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatunk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyület tercier butanolban klór-hidrogénnel illetve bróm-hidrogénnel reagáltatjuk; a reakció során a megfelelő (III) általános képletű vegyületet - azaz izobutilén - a tercier butanolból a klór-hidrogén illetve bróm-hidrogén hatására in situ képződik. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A reakcióidő - a többi paramétertől függően - kb. fél óra és kb. 4 nap között van. Amennyiben (IV) általános képletű vegyületként vizet alkalmazunk, a megfelelő X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Az eljárás ezen foganatositási módja szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületet savas körülmények között reagáltatjuk, pl. vizes sósavban, vizes metánszulfonsavban stb. Bizonyos esetekben a reakcióelegyhez célszerűen inert, vízzel elegyedő szerves oldószert (pl. tetrahidrofuránt stb.) is adunk. • Amennyiben (IV) általános képletű vegyületként valamely (VI) általános képletű alkoholt alkalmazunk, a megfelelő, X helyén -OR17’ általános képletű csoportot és R17’ helyén -CH2R19 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. A (IV) általános képletű vegyületként felhasznált (VI) általános képletű alkohol célszerűen az oldószer szerepét is betöltheti. Savként célszerűen metánszulfonsavat, hexafluorfoszforsavat, tetrafluorbórsavat stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
