200453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200453 B 18 1 g metánszulfonsav és kb. 1 g gáz alakú izobutilén 15 ml propanollal képezett oldatéhoz 2 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át acetonos-szárazjeges hűtőcsapdával ellátott lombikban keverjük, majd bepéroljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyitjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a kózepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 106-108 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-2-propoxi-propil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 2 g (80%). 16. példa 17. példa 2 g metánszulfonsav és kb. 2 g gáz alakú izobutilén 5 ml dietilén-glikollal képezett oldatához 3 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten acetonos szárazjeges hűtőcsapdával ellátott lombikban 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyitjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen (szemcsenagyság 0,04-0,06 mm) kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású flash-kromatográfiás módszer szerint. A kapott tisztított intramolekulárisan deprotonált 2—{[ (2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil)-piridinium- kationt etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot bepároljuk és ezt a műveletet többször megismételjük. A gyantaszerű maradékot magas vákuumban szárítjuk, mig habszerű anyagot nyerünk. Mikroanalizis: C24H30F3N3O4S, molekulatömeg 513,57, öszszegképletre számított: C%=56.13; H%=5.89; N%=8.18; S%=6.24; talált: C%=55.75; H%=6.06; N%=8.00; S%=6.21. FAB-tömegspektrum (mátrix: 1-tioglicerin). H/Z 514 (100%, M+H4). Kitermelés: 2,5 g (60%). 1 g metánszulfonsav és kb. .1 g géz alakú izobutilén 15 ml n-butanollal képezett oldatához 2 g 2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-5-(trifluor-metil)-benzimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten acetonos-szárazjeges hűtőcsapdával ellátott lombikban 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal és telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, és a vizes réteget metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepéroljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányúmetilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, a közepesnyomású folyadékkromatográfiás módszer szerint. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 78-80 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-butoxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés: 1,9 g (72%). 18. példa 19. példa 19 g polifoszforsav-etil-észter, 6,3 g intramolekulárisan deprotonált 2-{[(2-hidroxi-2-metil-propil)-tio]-metil}-4-metoxi-3-metil-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazol]-piridinium-kation, 150 ml kloroform és 45 ml toluol oldatát kb. 60 órán ót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal többször extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a metilén-kloridot ledesztillóljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 20:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk, közepesnyomású flash-kromatográfiás módszerrel. Éter és n-hexán elegyéből történő átkristályositás után 126-127 °C-on olvadó intramolekulárisan deprotonált 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-l-propenil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluoi— metil)-2- -benzimidazolil]-piridinium-kationt kapunk. Kitermelés 4,3 g (72%). 20. példa 60 mg intramolekulárisan deprotonált 4- -metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-propenil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolil]-piridinium-kationt metilén-kloridban oldunk, majd 0,5 ml 4,7 n metanolos sósavat adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetót és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott 4-metoxi-3-metil-2-{[(2-metil-propenil)-tio]-metil}-l-[5-(trifluor-metil)-2-benzimidazolilj-piridinium-klorid 142-144 °C-on olvad. Kitermelés: 60 mg (92%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
