200452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 200452 B 6 így p-toluolszulfonil-csoportot; fenil- vagy benzil-oxi-csoporttal szubsztituált metilcsoportot, Így benzilcsoportot; tritil- vagy benzil-oxi-raetil-csoportot; aril-metoxi-karbonil-csoportokat, így benzil-oxi-karbonil- vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoportot; és halogén-etoxi-karbonil-csoportokat, így ß,ß,ß~ -triklór-etoxi-karbonil- és /3-jód-etoxi-karbonil-csoportot említjük. A fenti reakciót az eltávolitandó védőcsoport tulajdonságától függően megválasztott körülmények között játszatjuk le. Például a védőcsoportot tartalmazó vegyületet a reakció szempontjából inert oldószerben 10 és 60 °C közötti hőmérsékleten hidrogénezzük, katalizátor, igy platina, palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében; vagy cseppfolyós ammóniában fém nátriummal kezeljük, -50 és -20 °C közötti hőmérsékleten; vagy fémmel, például cinkkel kezeljük, ecetsavban, vagy alkoholban, igy metanolban. A katalitikus redukcióban oldószerként például etilénglikol-dimetil-étert, dioxánt, dimetil-formamidot, etanolt, etil-acetátot és ecetsavat használhatunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az 1. és 2. referenciapéldákban ismertetett eljárásokkal, vagy azokkal analóg módon állíthatjuk elő. B) Aminálási reakció Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű karbonsavat vagy karbonsav-észtert (1-4 szénatomos alkil-észtert) - a képletben Rí, R2, R3, Rí, X, V és n jelentése a fent megadott - ammóniával reagáltatunk. A fenti reakciót úgy játszatjuk le, hogy a (IV) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inert oldószerben - például alkoholban, így etanolban, vagy piridinben, dimetil-for mamid ban vagy vízben -, 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten 1-50 órán át ammóniával reagáltatjuk, előnyösen lezárt reakcióedényben. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük, az ammóniát a (IV) általános képletű vegyülethez viszonyítva ekvimoláris mennyiségben, vagy kis feleslegben használjuk. Az ammóniát célszerűen feleslegben is alkalmazhatjuk, ezesetben savmegkötőszerként is szolgál. Ammónia helyet annak egy sóját, például ammónium-acetátot is használhatunk. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet - amennyiben lehetséges - védett formában is használhatjuk, védőcsoportként például az A) eljárással kapcsolatban már említett csoportok jöhetnek számításba, és a reakció befejeztével a védőcsoportot a szokásos módon távolíthatjuk el. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotják, és a fenti A) eljárás szerint állíthatók elő. C) Az 5-amino-védőcsoport le hasítása Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése amino-védőcsoport és Rí, R2, R3, R«, Y és n jelentése a fent megadott -szolvolizálunk (illetve hidrolizálunk) vagy redukálunk. A W jelentésére megadott amino-védőcsoport a fenti képletben például acilcsoportot - így formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoportot -; alkoxi-karbonil-csoportot - igy etoxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot -; szubBztituált metilcsoportot - igy benzil- vagy benzhidrilcsoportot -; vagy benzil-oxi-csoportot jelenthet. A fenti reakciót az A) eljárásban az amino-védőcsoport eltávolítására ismertetett körülmények között játszathatjuk le. A kiindulási vegyületként használt (V) általános képletű vegyület a fenti reakcióban - amennyiben ez lehetséges - védett formában is használható, védőcsoportként az A) eljárással kapcsolatban már említett csoportot használhatunk, és a reakció befejeztével, vagy azzal egyidejűleg ezt a védőcsoportot is eltávolítjuk, a szokásos módon. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek új vegyületek, és a 3-5. referenciapéldákban ismertetett eljárással, vagy ahhoz hasonló módon állíthatók elő. Ha a fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületeket észter formában kapjuk, azokat az észtercsoport szokásos módon végrehajtott hidrolízisével alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületekké. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket szokásos módon alakíthatjuk észterszármazékokká. Az _ (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit vagy az (I) általános képletű vegyületek észterszármazékainak sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak észterét savval kezeljük. A sóképzésre alkalmas sav például hidrogén-klorid, foszforsav, ecetsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, maleinsav, maion sav, glukonsav, aszparaginsav vagy glutaminsav lehet. A fenti módon előállított vegyületeket ismert módon izoláljuk és tisztitjuk, és az elválasztási és tisztítási műveletektől függően só vagy szabad sav formájában nyerjük ki azokat. A sókat és savakat egymásba kölcsönösen átalakíthatjuk, ily módon a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
