200451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-ditiol-3-tion-származékot és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 HU 200451 B 8 3. Vizsgálat Allergiás encephalomyelitis (EAE) elleni hatás vizsgálata patkányokon Krónikus EAE-t idézünk elő patkányokon Feuer módszere szerint; ez & megbetegedés az autoimmun betegségt mint például multiple sclerosis, tekintetében modellként szolgál; a találmány szerinti eljárással elóálli- 10 tott vegyületek hatását patkányokon előidézett EAE-vel szemben ellenőrizzük. A vizsgálatokhoz 7 hetes nőstény Lewis patkányokat alkalmazunk; 8-8 patkány egy-egy csoportban; az állatok mindkét hátsó 15 talpába összesen 0,2 ml emulziót injektálunk; az emulzió 10 mg liofilizált gerinc agyat és Freund féle adjuvánst tebben 2 mg H37RA tuberkulózis bacillus van) tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,5 tömegX-os metil-cellulóz-ol- 5 datban szuszpendáljuk, és e szuszpenziót az inokulációt megelőző 7. naptól kezdve egészen az inokuláció utáni 7. napig, nyolcszor szu)>kután adjuk az állatoknak. Az állatok állapotát az inokulációt követően 50 napig figyelemmel kisérjük: az értékelést 0-5 értékű skála segítségével végezzük Feuer módszere szerint. Ezenkívül megállapítjuk az állatok túlélési arányát 50 nap eltelte után. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. Ebből kitűnik, hogy a találmány szerinti 1. vegyület kiváló hatást mutat a patkányokon előidézhető EAE ellen. 3. táblázat Vizsgált vegyület Dózis mg/kg/d KriziB nap (átlag) Klinikai érték (átlag) Túlélési arány Kontroll _ 9.1 ± 0.6 1.0 ± 0.4 6/8 1. vegyület 0.3 10.5 ± 0.9 0.3 ± 0.1* 8/8 3.0 10.3 ± 0.7 0.2 ± 0.1* 8/8 4. Vizsgálat Akut toxicitás vizsgálata A találmány szerinti vegyületek orális toxicitását egereken ellenőriztük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket 0,5%-os metil-cellulóz-oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 7 hetes him egereknek (ddY) adjuk (6-6 egér csoportonként) be. Ellenőrizzük az egerek állapotát és meghatározzuk a beadás utáni 14 napon belül elpusztult állatok számát. 500 mg/kg dózisban beadott 1. számú vegyület nem vezetett az állatok pusztulásához és nem is befolyásolja az állatok súlyát. Ezzel szemben 300 mg/kg dózisban beadott liponsav esetében 6 állat közül egy elpusztult. Formálási példa Tabletta előállítása 20 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat állítunk elő ismert módon az alábbi összetétel szerint: 1. számú vegyület 20 mg laktóz 78 mg kukorica keményítő 50 mg magnézium-sztearát 2 mg. Fentiek szerint eljárva tablettákat állíthatunk elő egyéb, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületból is. 6 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 1, Eljárás (I) általános képletű 1,2-ditiol-3-tion-származókok előállítására, a képlet' ben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilvagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 40 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet, a képletben R jelentése a fentiekben megadottal azonos, szerves oldószerben és bázis jelenlétében 5-metil-l,2-ditiol-3-tionnal kondenzáltatunk. (Elsőbbsége: 45 1986. 03. 05.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5—(4— -fenil-l,2-butadienil)-l,2-ditiol-3-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált ve-50 gyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 05.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5—[4— - (4-klór-f enil)-1,3- butadienil]-1,2- ditiol-3-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási 55 anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 05.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[4- -(4-metoxi-fenil)-l,3-butadienil]-l,2-ditiol-3-60 -tion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a megfelelően szubsztituált vegyületeket alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1986. 03. 05.) 65
