200450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aroil-benzofurán és benzotiofén-ecetsav és propionsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200450 B 4 d,l-2-(7-benzoil-benzofurán-5-il)-propionsav, 7-(4-metiltio-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, 7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il-ecetsav, d,l-2-[7-(4-raetiltio-benzoil)-benzofurán-5-il]--propionsav, 5 d,l-2-[7-(4-klór-benzoil)-benzofurán-5-il]-propionsav. Az (I) általános képletben szereplő benzofurán- illetőleg benzotiofén-gyűrű számozási rendszerét a csatolt rajz szerinti (VI) io képlet szemlélteti. Az e leírásban alkalmazott különféle kémiai szakkifejezések jelentését az alábbiakban definiáljuk: Az .alkil" kifejezés e leirásban 1-4 15 szénatomos, teljesen telített és csupán szén- és hidrogénatomokat tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent. Az ilyen csoportok példái a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoportok. 20 Az .alkoxicsoporf kifejezés 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, mint amilyen például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, -csoport. .Halogénatom ‘ alatt fluor-, bróm- és 25 klóratom értendő. Az .alkiltio-csoporf olyan szubsztituenst jelent, amelyben egy a fenti meghatározásnak megfelelő 1-4 szénatomos alkilcsoport egy kénatomon keresztül kapcsolódik a ve- 30 gyület árucsoportjához. .Rövidszénláncú alkilszulfinil-csoport" alatt olyan csoport értendő, amely egy 1-4 szénatomos alkil-komponenst tartalmaz, amely egy -SO- csoporton keresztül kapcsolódik a 35 vegyület árucsoportjához. .Alkilszulfonil-csoporf alatt olyan csoport értendő, amelyben egy a fenti meghatározásnak megfelelő 1-4 szénatomos alkilcsoport egy -SOz- csoporton keresztül kapcso- 40 lódik az arilcsoporthoz, amelynek szubsztituenseként szerepel. A fenilgyűrű lehet helyettesítetlen, amikor is a szénatomokon kívül csupán hidrogénatomokat tartalmaz, lehet továbbá egy 45 vagy több (az utóbbi esetben egyforma vagy különböző) szubsztituenssel helyettesítye (a lehetséges szubsztituenseket az Ar csoport fentebbi definíciójában soroltuk fel). Több szubsztituens esetén e szubsztituensek a 50 fenti meghatározás keretein belül bármilyen kombinációban szerepelhetnek. A fenilcsoport egy vagy több szubsztituenst hordozhat; egy szubsztituens esetén ez például etil-, metoxi-, klór-, fluor- vagy 55 metiltio-szubsztituens lehet. Ha a fenilcsoport csupán egy szubsztituenst hordoz, úgy ez előnyösen a 4-helyzetben, vagyis para-helyzetben áll, bér állhat adott esetben az ortovagy meta-helyzetben is. Ha a fenilcsoport 60 több szubsztituenst hordoz, akkor ezek előnyösen egyformák, lehetnek azonban adott esetben különbözők is, bármilyen kombinációban. Több szubsztituens esetén ezek helyzetét részben a vegyület előállításának kémiai 65 körülményei is megszabják. így tehát különösebb követelmény a szubsztituensek helyzete szempontjából nem áll fenn. Triszubsztituált fenilcsoport esetében azonban a szubsztituensek leggyakrabban a 2-, 4- és 6-helyzetben állnak. A találmány keretében szerepelhetnek azonban pentaszubsztituált fenilcsoportok is, amelyekben valamennyi lehetséges helyzet, tehát a 2-, 3-, 4-, 5- és 6- -helyzet szubsztituálva van, például klóratomokkal vagy metilcsoportokkal. Az olyan vegyületek, amely Rí helyén metilcsoportot és/vagy Ar helyén rövidszénléncú alkilszulfinil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmaznak, optikailag aktív alakokban, vagy racém elegyek alakjában állíthatók elő. Amennyiben e leirásban más kifejezetten megadva nincs, az itt leirt vegyületek racém alakúak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és köztitermékek elkülönítése és tisztítása bármely alkalmas elválasztási illetőleg tisztítási módszerrel, például szűréssel, extrakcióval, kristályosítással, oszlopkromatogréfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával, vagy pedig e módszerek valamilyen kombinációjával történhet. Az alkalmas elválasztási és tisztítási módszerek szemléltető példái az e leírás alábbi kiviteli példáiban találhatók: adott esetben azonban alkalmazhatók természetesen más, ezekkel egyenértékű elkülönítési vagy tisztítási módszerek is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói bármely olyan szervetlen vagy szerves bázissal képezhetők, amely nem toxikus és nem befolyásolja hátrányosan a vegyület farmakológiai aktivitását. Az ilyen sók tartalmazhatnak szervetlen ionokat, mint nátrium-, kálium-, lítium-, ammonium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán-, alumínium-, vas(III)- és hasonló ionokat. Különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnéziumsók. A gyógyászati szempontból elfogadható sók képzésére alkalmas szerves bázisok primer, szekunder vagy tercier aminok vagy szubsztituált aminok lehetnek (ideértve a természetben előforduló szubsztituált aminokat is), lehetnek továbbá ciklusos aminok valamint bázisos ioncserélő gyanták is. Az ilyen bázisok példáiként az izopropil-amin, trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, tripropil-amin, etanol-amin, 2-dimetilamino-etanol, 2-dietilamino-etanol, trometamin (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propándiol), diciklohexil-amin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükozamin, metil-glukamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin, poliamin- gyanták és hasonlók említhetők. Különösen előnyös szerves bázisok ilyen célra az izopropil-amin, dietil-amin, etanol-amin, piperidin, trometamin, diciklohexil-amin, kolin és koffein. 4
