200447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolok előállítására
5 HU 200447 B 6 Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 65,2%-a metronidazol és 33,5%-a 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazol. Feldolgozása az 1. példa szerint. Az l-acetoxi-metil-2-metil~4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 67%. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-nietil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 58%-os, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 87%-os. 6. példa Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban oldószerként 2 ml metil-izobutil-ketont alkalmazunk. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-os hőmérsékleten tartjuk, ekkor egy gumikonzisztenciájú csapadék jelenik meg. 3 ml etanolt adunk hozzá, és viszszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk. A kapott oldat analízise szerint ez 46,8 mg metronidazolt és 94,9 mg 2-metil-4- -(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 28%-os. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 26%-os, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 93,5%-os. 7. példa Az 5. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban oldószerként 2 ml acetonitrilt alkalmazunk. Az elegyet 4 órán keresztül 80 °C-on hevítjük. Fehér csapadék keletkezik. 3 ml etanolt adunk hozzá és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Az oldatot analizálva 57,8 g metronidazolt, 30,2 mg l-acetoxi-metil-2-raetil-4-nitro-imidazolt és 58,3 mg 2-metil-4-(vagy -5)- nitro-i mi dazolt tartalmaz. Feldolgozása az 1. példa szerint történik. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 41%. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi- metil-2- metil-4- nitro-imidazolra vonatkoztatva 32,5%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 79%. 8. példa Mágneses keveróvel ellátott lombikba 0,573 g (0,00288 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 0,4 g (0,00322 mól) etilén-szulfátot vezetünk. A reakcióelegyet egy órán keresztül 90 °C-on hevítjük. Ekkor 5 ml etanolt adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. A kapott oldatot etanollal hígítjuk és elemezzük, eszerint 393 mg metronidazolt és 23,7 mg 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az oldatban lévő imidazolszármazékok keverékének 6,9%-a 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazol és 91%-a metronidazol. Feldolgozása az 1. példa szerint történik. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 93,5%. A metronidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 80%-os és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 85,3%-os. 9. példa Mágneses keverővei ellátott lombikba 12 g (0,06 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol és 10 g (0,072 mól) 1,2-propilén-szulfát 40 ml xilollal készített elegyét vezetjük. A reakcióelegyet 110 °C-on hevítjük 5 órán keresztül. A hevítés megkezdése után gumikonzisztenciájú csapadék válik láthatóvá. 20 ml vizet és 1,5 ml (0,028 mól) tömény kénsav-oldatot adunk hozzá, és 4 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Az elegyet 20 °C-ra lehűtjük. A xilolos fázist elkülönítjük és 90 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázisokat egyesitjük és nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük, eszerint 4,32 g szeknidazolt, 0,33 g l-(l-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazolt és 3,1 g 2-metil-4-(vagy -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. Az elegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 59%. A szeknidazol hozama az alkalmazott 1- -acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 39%, és az átalakított 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolra vonatkoztatva 64%. Olvadáspontja 76 °C. 10. példa Mágneses keveróvel ellátott lombikba 4,65 g (0,025 mól) l-acetoxi-metil-4-nitro-imidazol, 4,16 g (0,0325 mól) etilén-szulfát 30 ml xilollal készített elegyét vezetjük be. A reakcióelegyet 6 órán keresztül 8 °C-on hevítjük. Ekkor 30 ml vizet és 2 ml tömény kénsav-oldatot adunk hozzá. A kétfázisos reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. A vizes fázist nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával elemezzük, eszerint: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
