200447. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolok előállítására
1 HU 200447 B 2 A találmány tárgya új eljárás, 1-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazol-származékok előállítására vonatkozik. Az imidazol-származékok közül az l—(2— -hidroxi-etil)-2-metil-5j-nitro-imidazol (vagy metronidazol) az l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitrp-imidazol (vagy szeknidazol) ás az 1-- (3-hid roxi-propil)-2-metil- 5- nitro-imidazol (vagy ternidazol) kemoterápiás hatásuk miatt értékes vegyületek [Arzneimittel-Forschung 16 (1), 23-29 (1966)]. A metronidazol előállítását az 1 379 915 sz. francia szabadalmi leirás ismerteti, amely szerint feleslegben lévő etilén-oxidot reagáltatnak 2-metil-4-(vagy-5)-nitro-imidazollal. Az eljárás hozama nem kielégítő. A 3 743 653 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás a 2-(4-fluor-fenil)- l-hidroxi-etil-5-nitro-imidazol előállítását ismerteti, etilén-szulfátot reagáltatnak 2-(4- -fluor-fenil)-4-/vagy -5/-nitro-imidazollaL Ennél az eljárásnál a hozam 10%-nál kisebb. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1-hidroxi-alkil-nitro-imidazol-származékokat - a képletben R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet helyettesítve -jó hozammal úgy állíthatjuk elő, úgy hogy egy (II) általános képletű alkilén-szulfátot - a képletben n értéke 2 vagy 3, és az alkilénlánc egyik szénatomja egy metilcsoporttal lehet helyettesítve -egy (III) általános képletű nitro-imidazol-származékkal, a képletben R jelentése a fentiekben megadott, X hidroxi-metil-csoport, alkoxi-metil-csoport, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, acil-oxi-metil-csoport, amelynek az acilrésze 1-4 szénatomos vagy allilcsoport, vagy benzilcsoport, reagáltatunk, és a kapott kondenzálási terméket (előnyösen savas) hidrolízisnek vagy alkoholizisnek vetünk alá. A találmány előnyösen az l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-5-nitro-imidazol, az l-(2-hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol, az l-(3- -hidroxi-propil)-2-metil-5-nitro-imidazol és az l-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-imidazol előállítási eljárására vonatkozik. Egy (II) általános képletű alkilén-szulfát és egy (III) általános képletű imidazol-származék kondenzálását 60 és 120 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben metil-acetát, etil-acetát vagy glikol-diacetát, metil-izobutil-keton, metil-terc-butil-éter, benzol vagy toluol vagy xilol, kloroform, diklór-metán vagy klór-benzol, vagy acetonitril jelenlétében végezzük. A kondenzálás terméke kicsapódik, amelyet szolubilizálhatunk: vagy erős ásványi savat tartalmazó vizes oldatban, mint kénsav vagy hidrogén-klorid, vagy alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban. Amennyiben a kondenzálás termékét savas vízben szolubilizáljuk, ezt követően az l-hidroxi-alkil-5-nitro-imidazolt a szokásos eljárással extraháljuk, miután a reakcióelegy pH-ját 10-re állítjuk be lúgositással. Ha a kondenzálás terméket alkoholban szolubilizáljuk, akkor az l-hidroxi-alkil-5- -nitro-imidazolt előzetes kezelés nélkül különítjük el a szokásos eljárással. Az eljárás elvégzéséhez nem szükséges a kondenzálási köztitermék elkülönítése, a hidrolízist vagy az alkoholizist az előző művelethez kapcsolódóan ugyanabban a készülékben elvégezhetjük. A (II) általános képletű alkilén-szulfát, és elsősorban az etilén-szulfát előállítását az 1 029 382 sz. NSZK-beli szabadalmi leirás ismerteti. A (III) általános képletű nitro-imidazol-származékok előállítását pedig az 1 026 631 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban találhatjuk meg. A következő példák a találmány szerinti eljáráB gyakorlati bemutatására szolgálnak, azonban korlátozó jelleg nélkül. 1. példa Mágneses keverővei ellátott lombikba 2 g (0,01 mól) l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt, 2,6 g (0,02 mól) etilén-szulfátot és 5 ml etilén-glikol-diacetátot vezetünk és ezt kővetően 4 órán keresztül 80 °C-on tartjuk a reakcióele gyet. A keletkezett fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 5- -5 ml metil-acetáttal mossuk. Szárítás után 3,4 g szilárd, fehér terméket kapunk. A szűrlet nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata szerint: 98,6 mg 1-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt tartalmaz. Az l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazol átalakításának mértéke 95%. Az imidazolszármazékok keveréke 98,5% l-acetoxi-metil-2-metil-4-nitro-imidazolt és 0,5% 2-metil-4-(vagy - -5)-nitro-imidazolt tartalmaz. A fentiekben kapott Bzilárd fehér anyag 1,705 g-ját 1 ml tömény kénsav és 5 ml víz oldatához adjuk. A kapott oldatot 10 percen keresztül 80 °C-on hevítjük, ezt követően lúgossá tesszük a pH=10 eléréséig nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 0,685 g terméket kapunk, amelynek 95%-a metronidazol (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, külső standard alkalmazásával meghatározva.) Az ismert módon elkülönített metronidazol hozama az alkalmazott l-acetoxi-metil-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
