200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
15 HU 200443 B 16 zist eldobjuk. A vizes fázist 2x30 ml éterrel mossuk, majd 75 ml 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk. Ezután a vizes fázist 4x50 ml éterrel extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így nyers olajat kapunk amit hexán és etil-acetát 4:1 arányú 60 ml keverékéből átkristályotunk, Így a (±)-cisz- és transz-2-metoxi-l-(3-kinolinil-ciklohexán-l-ol 3:1 arányú keverékét kapjuk, a kitermelés 3,2 g (12 mmól), az olvadáspontja 114-115 °C. MMR-spektrum (CDCb): a jellemző jelek 3,06 (szingulett, transz-OMe), 3,12 (szingulett, cisz-OMe). 3. példa . C" vegyület 1,0 g (5,3 mmól) (±)-2-(3-piridil)-ciklopentanon 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -5 °C-on keverés közben 0,65 g (5,8 mmól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük. Az elegyet 25 percig -5 °C-on tartjuk, majd 2 perc alatt hozzáadjuk 0,42 g (5,8 mmól) metil-izotiocianát 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot 3 órán át -5 °C-on tartjuk, majd 3 óra alatt 20 °C-ra felmelegitjük és 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A reakciókeveréket 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és. vákuumban koncentráljuk, így 1,7 g nyers olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával tisztítunk, etil-acetát és hexán 9:1 arányú keverékével eluálva. így 530 mg (2,0 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-l-(3-piridil)-cikloheptán-karbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,25-2,05 (c, 6H), 2,24-2,42 (m, 1H), 2,58-2,74 (m, 1H), 2,76-2,94 (m, 1H), 3,14 (d, 3H), 3,36-3,54 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,42-8,54 (m, 2H), 8,54-8,62 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a CuHibNíOS képletre: számított: C 64.1 H 6,9 N 10.7 S 12.2X talált: C 63.9 H 6.9 N 10.6 S 12.4X. 12. referenciapélda 4,2 g (15,5 mmól) (±)-transz-l-[(3-piridil)-bróm-metil]-ciklohexanol 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 20 perc alatt 20 ml tetrahidrofuránban oldott 3,9 g (18,8 mmól) ezüst-perklorátot csepegtetünk. A reakciókeveréket 3 órán ót 0 °C-on tartjuk, majd 50 ml telített vizes sóoldattal és 50 ml telített vizes nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. Ezután 50 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez és diatomaföldön szűrjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 20 ml sóoldattad mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot kovasavgélen flash-kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. így 0,4 g (2,1 mmól) (±)-2-(3-piridil)-cikloheptanont kapunk olaj alakjában. MMR-spektrum (CDCb): 1,32-2,20 (m, 8H), 2,56-2,70 (m, 2H), 3,34-3,86 (dd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 8,4-8,54 (m, 2H). Elemi összetétel a C12H15NO képletre: számított: C 76.2 H 8.0 N 7.4X talált C 76.4 H 8.3 N 7.3X. 13. referenciapélda 1,6 g (9,3 mmól) 3-ciklohexilidén-metil-piridil és 25 ml 1 M kénsav keverékéhez -10 °C-on 15 perc alatt 3,2 g (11 mmól) 1,3- -dibróm-5,5-dimetil-hidantoint adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd megszűrjük és 20 ml etil-acetáttad mossuk. A vizes fázist 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük és hexán és etil-acetát 2:1 arányú 20 ml keverékével, majd 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesitett szerves extraktumokat 3x5 ml vízzel, majd 5 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk és 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk. így 1,5 g nyers olajat kapunk, amit flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítunk, az eluálást etil-acetáttal végezve. 0,5 g (1,8 mmól) (±)-transz-l-((3-piridil)-bróm-metil]-ciklohexanolt kapunk, amelynek olvadáspontja 120-122 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,02-2,12 (c, 11H), 4,96 (s, 1H), 7,22-7,34 (m, 1H), 7,90-8,02 (m, 1H), 8,46-8,56 (dd, 1H), 8,56-8,62 (d, 1H). Elemi összetétel a CuHisBrNO képletre: számított: C 53.4 H 6.0 Br 29.6 N 5.2X talált: C 53.4 H 6.0 Br 29.5 N 5.IX. 4. példa .D' és .E 'vegyület 1,7 g (6,9 mmól) (±)-N-metil-2-(3-piridil)-ciklohexán-karbotioamid 4 ml metanollal készített oldatát 0 °C-on keverés közben 262 mg (6,9 mmól) nátrium-bórhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra felmelegitjük, ekkor oldat képződik. Ezt az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és további 40 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 10 ml sóoldattal és 30 ml vízzel kezeljük és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10 ml sóoldattal mossuk és vízmentes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
