200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 HU 200443 B 26 ránnal készített oldatát argonatmoszférában -15 °C-on erélyes keverés közben 0,19 g (1,7 mmól) kálium-terc-butoxiddal kezeljük. Az így kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 ml Bzáraz tetrahidrofuránban oldott 0,12 g (1,7 mmó) metil-izotiocionátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 48 órán át keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot 30 ml vízzel kezeljük és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és 30 °C-on 19 mbar nyomáson koncentráljuk. így. sárga olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítunk, etil-acetát/hexán 4:6 arányú keverékével eluálva. így 0,25 g (±)-N- metál- 2-oxo-1- (6- klór-piridil- 3—11 )-ciklohexán-karbotioamldot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-173 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,64-2,14 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,14-3,16 (d, 3H), 7,26-7,34 (ddd, 1H), 7,6-7,66 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,84-9,06 (széles Bzingulett, 1H). Elemi összetétel a CisHisCINíOS képletre: számított' C 55.2 H 5.35 N 9.91 Cl 12.5X talált C 55.3 H 5.3 N 9.8 Cl 12.6%. 20. példa. .S’ vegyület 5,7 ml etanolban oldott 33 törneg/tf.%-os metil-amint 1,33 g (3,86 mmól) 2-(5-bróm-pirid-3-ü)-2-metil-tio-tiokarbonil-ciklohexanon 25 ml etanollal és 25 ml diklór-metánnal készített oldatához csepegtetünk 0-5 °C-on. Az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és vákuumban 30-35 °C-on koncentráljuk. A maradékot kovasavgélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, etil-acetát/hexán 4:6 arányú keverékével eluálva. így 0,57 g (±)-N-metil-2-oxo-l-(5-bróm-pirid-3-il)-ciklohexán-karbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 201-203 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,68-2,16 (m, 4H), 2,46-2,6 (m, 2H), 2,66-2,8 (m, 2H) 3,17-3,17-3,19 (d, 3H), 7,74-7,78 (dd, 1H), 8,38-8,39 (d, 1H), 8,58-8,59 (d, 1H), 8,8-9,0 (széles szingur lett). Elemi összetétel a CuHisBrNzOS képletre: számított: C 47.7 H 4.6 N 8.6% talált: C 48.2 H 4.7 N 8.5% 17, referenciapélda 1,28 g (5,05 mmól) 2-(5-bróm-pirid-3-il)-ciklohexanon 35 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához -40 °C-on keverés közben részletekben 0,61 g (5,4 mmól) kálium-terc-butoxidot adunk. A reakcióelegyet-40 °C-on egy órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,5 ml széndiszulfidot 5 ml száraz tetrahidrofuránban és az elegyet 20 perc alatt hagyjuk -20 °C-ra melegedni. Ezután 5 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 1,03 g metil-jodidot csepegtetünk az elegyhez és az oldatot szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, 25 ml vizzel kezeljük és 2x25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Narancsszinű olaj alakjában 1,33 g 2-(5-bróm-piridi-3-il)-2-(metil-tio-tiokarbonil)-ciklohexanont kapunk. MMR-spektrum (CDCb): 1,6-2,1 (m, 4H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,65-2,9 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 7,84-7,86 (dd, 1H), 8,54-8,6 (dd, 2H). 18. referenciapélda 88,3 ml 1,6 M hexános n-butil-litium 40 ml vízmentes éterrel készített oldatához -70 °C-on 0,5 óra alatt keverés közben 400 ml vízmentes éterben oldott 30,45 g (0,13 mól) 3,5-dibróm-piridint csepegtetünk. A halványsárga szuszpenziót -70 °C-on egy órán át keverjük, majd 60 ml vízmentes éterben oldott 16,5 g (0,13 mól) 2-metoxi-ciklohexanont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -70 °C-on 2 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután a reakciókeveréket egy liter jeges vízbe öntjük, 50 g nátrium-kloridot adunk hozzá és az éteres fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2x250 ml 2 N sósavval extraháljuk. A savas extraktumot 200 ml éterrel mossuk, 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten 11 pH-értékre meglúgositjuk, 50 g nátrium-kloridot adunk hozzá és a kivált olajat 2x400 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk ób vákuumban koncentráljuk. így 30,6 g 2-metoxi-1- (5-bróm-pirid-3-il )-ciklohexanolt kapunk. Ezt a ciklohexanolt kis részletekben keverés közben 114 ml kénsavhoz adjuk. A reakció exoterm, az elegy 50 °C-ra melegszik, de külső hűtést nem alkalmazunk. Húsz perc múlva az adagolást befejezzük, a vörösbarna oldatot szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, az elegyet 1 liter jeges vizbe öntjük és nátrium-karbonáttal 8 pH-értékre meglúgositjuk. A terméket 2x300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így halvány narancsszinű olajat kapunk. Ezt az olajat flash-kromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk, hexán/etil-acetát 6:4 arányú keverékével eluálva. így 15,1 g 2-(5- -bróm-pirid-3-il)-ciklohexanont kapunk, amelynek olvadáspontja 67-69 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
