200443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19 HU 200443 B 20 0,4 g (1,3 mmól) (±)-N-metil-2-oxo-l-(3- -kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid 5 ml piridinnel készített oldatát 20 °C-on 0,19 g (2,3 mmól) hidroxil-amin-hidrokloriddal kezeljük. Az oldatot 24 órán át 20 °C-on hagyjuk, majd 75 ml etil-acetát és 75 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 3x75 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 15 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 0,55 g nyers olajat kapunk, amit izopropanolból átkristályosítunk. A termék 0,25 g (0,8 mmól) (í)-anti-N-metil-2-(hidroxi-imino)-(3-kinolinil)-ciklohexán-karbotioamid amelynek olvadáspontja 185--186 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,48-2,46 (c, 6H), 2,96-3,08 (m, 1H), 3,08-3,18 (d, 3H), 3,18-3,38 (m, 1H), 7,44-7,56 (dt, 1H), 7,60-7,70 (dt, 1H), 7,70-7,80 (dd, 1H), 7,96-8,06 (m, 2H), 8,52-8,68 (széles multiplett) 10,90 (s, 1H). Elemi összetétel a C17H1SN3OS képletre: számított: C 65.2 H 6.1 N 13.4 S 10.2% talált: C 64.8 H 6.1 N 13.3 S 9.9%. 8. példa .1' vegyület 9. példa 117 mg (0,28 mmól (2S,2’S)-anti-2-(metoxi-metil)-l-[2’-(3-kinolil)-2’-(metil-tiokarbamoil)-ciklohexilidén-amino]-pirrolidin (10. példa szerint előállítva) 1 ml acetonnal, 0,8 ml vízzel és 0,5 ml jégecettel készített oldatát 13 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 20 °C-ra lehűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és kétszer 1 ml acetonnal mossuk. A terméket metanolból átkristályosítva 41 mg (0,14 mmól) N-metil-2-oxo-l- (3-kinolinil )-ciklohexán-karbotioamid- (S)-izomert kapunk. Az olvadáspont 256-257 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,7-2,08 (c, 4H), 2,57 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,17 (d, 3H), 7,55 (dt, 1H), 7,66-7,82 (c, 2H), 7,99 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,94-9,14 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a CnHiaNíOS képletre: számított: C 68.4 H 6.1 N 9.4% talált: C 68.9 H 6.3 N 9.3%. 2S- (+)-2-( metoxi-metil)-l-[2-(3-kinolinil)-ciklohexiiidén-amino]-pirrolidin és 2S—(—)—2— -(metoxi-metil)-l-[ 2-(3-kinolinil)-ciklohexilidén-aminoj-pirrolidin 50:50 arányú keverékének (2,6 g 7,8 mmól) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-on erélyes keverés közben 5,9 ml (9,4 mmól) 1,6 M hexános n-butil-litium-oldattal kezeljük. A reakciókeveréket 30 percig -78 °C-on hagyjuk, majd 0 °C-ra felmelegítjük és 30 ml dietil-étert adunk hozzá. A reakciókeveréket 15 percig még 0 °C-on hagyjuk, majd -78 °C-ra lehűtjük és 730 ml (10 mmól) metil-izotiocianáttal kezeljük. A reakciókeveréket -78 °C-on egy órán ét keverjük, majd lassan, 3 óra alatt 20 °C-ra melegítjük. Ezután az oldathoz 20 ml telitett vizes ammónium-klorid-oldatot és 50 ml etil-acetátot adunk. A vizes fázist 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesitett szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az Így kapott nyers olajat 40 ml ciklohexánnal kezelve kiválik a nyers termék. Ezt ciklohexén/etil-acetát 5:1 arányú keverékéből átkristélyositjuk, Így 1,1 g (2,7 mmól) (2S,2'S)-anti-2-(metoxi-metil)-l-[2’-(3-kinolinil)-2’- (metil-tiokarbamoil)-ciklohexilidén-aminoj-pirrolidint kapunk, amelynek olvadáspontja 166-168 °C. MMR-spektrum (CDCb): 1,48-2,10 (c, 8H), 2,16-2,76 (c, 4H), 3,14 (d, 3H), 3,17-3,8 (c, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,49 (d, 2H), 7,50 (dt, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,00-8,10 (c, 2H), 8,86 (d, 1H), 10,7 (széles szingulett, 1H). Elemi összetétel a C23H30N4OS képletre: számított: C 67.3 H 7.4 N 13.7 S 7.8% talált: C 67.6 H 7.5 N 13.6 S 7.8%. Az abszolút konfigurációt rőntgen-kristallográfiával állapítottuk meg. 10. példa ,J" vegyület 14. referenciapélda 0,5 g (2,2 mmól) (±)-2-(3-kinolinil)-ciklohexanon, 0,28 g (2,2 mmól) (S)-(-)-l-amino-2- -(metoxi-metil)-pirrolidin és 10 mg p-toluol-szulfonsav keverékét 15 ml toluolban 2,5 órán át visszafolyatással melegítjük. A toluolt 40 °C-on, 19 mbar nyomáson eltávolítjuk, az így kapott nyers olajat 20 ml viz és 25 ml etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázit 2x25 ml etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így a (2S)-(+)-2-(metoxi-metil)-l- [ 2- (3-kinolinil )-ci klohexilidé n-amino]-pirrolidint és a (2S)-(-)-2-(metoxi-metil)-l-[2-(3-kinolinil)-ciklohexilidén-amino)-pirrolidint kapjuk, mint a diasztereoizomerek 50:50 arányú keverékét. A kitermelés 0,69 g (2 mmól). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
