200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 HU 200442 B 16 (2) lépés: (±)-4-{2-[(4-Metoxi-fenil)szulfonil-amino]propiljfenoxi-ecetsav előállítása 2,37 g (1) lépésben kapott termék, 1,21 g bróm-ecetsav-metil-észter, 1 g kólium-karbonét és 30 ml aceton keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, utána az acetont ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatból az etil-acetátot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékként kapott nyers (±)-4- -{2-(4-metoxi-fenil)szulfonil-amino]propil}fenoxi-ecetsav-metil-észtert 30 ml metanolban oldjuk, 15 ml 10X-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán ót állni hagyjuk. Ezután az elegyet 10X-os sósavval megsavanyitjuk, kloroformmal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb kloroform, majd kloroform és metanol 19:1 arányú elegyét alkalmazva 2,01 g (77%) hozammal, olajszerű alakban kapjuk a (2) lépés cím szerinti termékét. A tömegszinkép szerint ra/e: 379 (M*j IR >WHC13 (cm-i): 3680, 1738 Hl-NMR (CDCb, á ppm): 1,06 (3H, d, J=7 Hz), 2,58 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,2-3,6 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,6-7,0 (6H, m), 7,61 (2H, d, J=9 Hz). (3) lépés: (±)-4-{2-[(4-Metoxi-fenil)szulfonil-amino]propiljfenoxi-ecetsav-nátriumsó előállítása 1)7 g (2) lépésben kapott terméket 10 ml metanolban oldunk, és 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadása utón az oldószert lepároljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk, oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és az így kapott terméket izopropanol és víz elegyéból ótkristályosítjuk. így 1,43 g hozammal, színtelen szemcsék alakjában kapjuk a (3) lépés, azaz az 5. példa cím szerinti terméket, op.: 177-179 °C. A tömegszinkép szerint m/e: 424 (M*+Na), 402 (MHH) iH-NMR (DzO, 6 ppm): 1,14 (3H, t, J=6 Hz), 2,38 (1H, d, d, J=14 Hz, J=9 Hz), 2,62 (1H, d, d, J=14 Hz, J=5,5 Hz), 3,1-3,5 (1H, m), 3.84 (3H, s) 4,39 (2H, s), 6,62 (2H, d, J=9 Hz), 6.85 (2H, d, J=8 Hz), 6,86 (2H, d, J=9 Hz), 7,44 (2H, d, J=8 Hz). 6. példa (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)butil]fenoxi-ecetsav előállítása (1) lépés: (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)butil]fenol előállítása 2,69 g (±)-l-(4-metoxi-fenil)-2-amino-bután, 6,3 g nátrium-hidrogén-karbonát, 60 ml víz, 120 ml etil-acetát és 2,65 g benzolszulfonil-klorid keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, utána az etil-acetátos réteget elválasztjuk, szárítjuk, és vákuumban bepóroljuk. Az olajszerű maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és -50 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 10 ml diklór-metánban oldott 9,02 g bór-tribromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a bór-tribromid feleslegét erős hűtés közben vízzel elbontjuk, és a reakcióelegyhez 50 ml kloroformot adunk. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluélószerként etil-acetát és n-hexón elegyét használjuk úgy, hogy ezek arányát 1:9-ról fokozatosan l:3-ra változtatjuk. így halványsárga olajszerű termékként 3,70 g (81X) hozammal kapjuk az (1) lépés cím szerinti vegyületét. A tömegszinkép szerint m/e: 305 (M‘) IR nWchc13 (cm-1): 3600, 3380, 1608 (2) lépés: (±)-4-[2-(Benzolszulfonil-amino)butil]fenoxi-ecetsav előállítása Az (1) lépésben kapott terméket az 5. példa (2) lépésében leírt módon kezelve állítjuk elő. Olajszerű termék, a hozam 68X. IR (cm-1): 3380, 1738 7-20. példák (I) lépés: A megfelelő (VI) általános képletű kiinduló anyagokat az 5. példa (1) lépésében vagy a 6. példa (1) lépésében leírt módon kezelve állítjuk elő a 3. táblázatban szereplő (II) általános képletű vegyületeket. (Az alábbi táblázatokban a (+) és (-) jelzés az optikailag aktív jellegre utal.) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10
