200442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-ecetsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 HU 200442 B 42 1. példa a kiinduló anyagok előállítására 1 -(Benzolszulfonil-amino)-2-[4-( benzil-oxi)fenil]-2-propanol előállítása (1) lépés: 2-Amino-l-[4-(benzil-oxi)fenil]etanon előállítása 78 g l-[4-(benzil-oxi)fenil]-2-klór-etanont és 63 g hexamint (hexametilén-tetramint) 2,2 liter kloroformban oldunk, és az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, utána 1,1 liter térfogatra bepároljuk, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a kristályos csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. Az így kapott, színtelen kristályokat 750 ml etanol és 120 ml tömény sósav keverékével 50 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a kristályos csapadékot szűrjük, mossuk, és szárítjuk. így 55,6 g (67%) hozammal, színtelen kristályok alakjában kapjuk az (1) lépés cím szerinti termékét, op.: 225 °C (bomlás közben) (2) lépés: l-[4-(Benzil-oxi)fenil]-2-(benzolszulfonil-amino)etanon előállítása 1,11 g (1) lépésben kapott terméket 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml víz elegyében oldunk, 10 ml vízben oldott 1,11 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és utána 10 ml tetrahidrofuránban oldott 1,41 g benzolszulfonil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályositva 1,34 g (89%) hozammal, színtelen tűk alakjában kapjuk a (2) lépés cím szerinti termékét, op.: 148-149 °C. (3) lépés: l-(Benzolszulfonil-amino)-2-[4-(benzil-oxi)fenil]-2-propanol előállítása 4,37 g magnéziumot szuszpendálunk 180 ml száraz éterben, és 4 csepp 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ekkor 50 ml éterben oldott 18,3 g metil-jodidot csepegtetünk az elegyhez, majd 7,6 g (2) lépésben készült termék 150 ml tetrahidrofuránnal előállított oldatát csepegtetjük az elegyhez keverés és hűtés közben. Az elegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyhez híg, vizes ammónium-klorid oldatot adagolunk, és a keveréket etil-aceA kiinduló anyagok előállítása táttal extraháljuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz előbb kloroform, majd kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazva jutunk a termékhez, amelyet etil-acetátból és n-hexánból átkristályosítunk. így színtelen kristályok alakjában 4,92 g (62%) hozammal kapjuk a (3) lépés cim szerinti vegyületét, op.: 150-151 °C. 2. példa a kiinduló anyagok előállítására 2-Amino-l-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]propén előállítása 6,78 g l-[4-(benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-2-nitro-propén tetrahidrofurános oldatát 2,15 g litium-[tetrahidrido-aluminát]tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük, utána az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejeződése után a hidrid-felesleget jégvizzel óvatosan elbontjuk, és a szervetlen anyagokat kiszűrjük. A szűrletet mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. így halványsárga, viszkózus olaj alakjában 6 g (97%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. 3. példa a kiinduló anyagok előállítására 1- Amino-2-(2-fluor~4-metoxi-fenil)propán-hidroklorid előállítása (1) lépés: 2- (2-Fluor-4-metoxi-fenil)-2-metil-etánnitril előállítása 5,25 g kálium-terc-butanolát dimetoxi-etános oldatát 3,93 g 2-fluor-metoxi-acetofenont és 4,57 g p-toluol-Bzulfonil-metil-izocianidot tartalmazó dimetoxi-etános oldathoz csepegtetünk 10 °C alatti hőmérsékleten. A reakció lezajlása után az elegyhez jeges vizet adunk, és éterrel extraháljuk. A kivonatot mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, s így 3,83 g (83%) hozammal, színtelen olaj alakjában kapjuk az (1) lépés cím szerinti termékét. IR ^««x(az anyag önmagéban) (cm-1): 2250 (2) lépés: 1-Amino-2- (2-f luor-4-metoxi-f enil )propán-hidroklorid előállítása 5,05 g (1) lépésben kapott termék etanolos oldatához 15 g Raney-nikkelt adunk, majd 40 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten r, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
