200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 200440 B 22 13. példa (lß,2ß,3ß)-6,7-dihidro-5-{[ (2-hidroxi-3-fenoxi-ciklopentil)-amino]-metil}-2-metübenzolb ]tiofén-4 (5H)-on A 2. példában leírtak szerint készített összes cisz-amin (6,09 g, 0,03 mól) 75 ml etanolban készített oldatához a 6. példa D lépése szerint készített exociklikus metilén-keton 6,0 g-ját adjuk (körülbelül 90%-os tisztaságú, 0,03 mól). A világossárga oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, etanolos sósavval megsavanyitjuk és vákuumban (olajszivattyú, a fürdő hőmérséklete < 40 °C) bepároljuk, amig egy habos anyagot nem kapunk. A habot acetonitrilben oldjuk és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Egy óra eltelte után a kapott fehér kristályos szilárd elreagálatlan cisz-amint (3,0 g) szűréssel elkülönítjük. A szűrletból egy éjszakán át szobahőmérsékleten való állás után fehéres kristályok válnak ki, ezeket 18 ml etanolból étkristályosítva, megkapjuk a kívánt terméket. Olvadáspont: 194-195 °C. Hasonló módon állíthatjuk elő a 2-hidroxi-3-fenoxi-ciklopentil-csoport helyett a 2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó ^vegyületet, melynek o.p. 180-181 °C (14a), a 2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melynek o.p. 155- 158 °C (14b), a 2-hidroxi-3-(2-klór-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melynek o.p. 160 °C (14c), a 2-hidroxi-3-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-ciklopentilcsoportot . tartalmazó vegyületet, melynek o.p. 165-170 °C (14d), a 2-hidroxi-3-(2-fluor-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melynek o.p.: 175-178 °C (14e) a 2-hidroxi-3-(2,3-dimetil-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melyenk o.p. 190-193 °C (14f), a 2-hidroxi-3-(2-etil-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melynek o.p. 184-185 °C (14g), a 2-hidroxi-3-(2-metil-3-nitro-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melynek o.p. 194-196 °C (14h), a 2-hidroxi-3-(2,6-difluor-fenoxi)-ciklopentilcsoportot tartalmazó vegyületet, melynek o.p. 156- 158 °C (14i). 14. példa (lß,2cC,3ß)-6,7-dihidro-5-{[ (2~hidroxi-3-fenoxi-ciklohexil)-amino]-metil}-2-metil-benzo[b]-tiofén 4(5H)-on 2,0 °C (lcC,2ö,6ß)-2-amino-6-fenoxi-ciklohexanolt és 2,1 g, a 6. példában leírtak szerint előállított metilén-ketont gömblombikban összekeverünk, és 20 ml etilén-oxidot majd 1 ml-es részletekben 15 ml metanolt adunk hozza. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 72 órán át keverjük. Keverés közben még 2 g metilén-keton és 1 csepp 5N sósavat adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán ét keverjük. Az anyagot bepároljuk, de nem száradásig, majd lehűtjük. A kivált, szilárd anyagot szűrjük, a szűrletet pedig szárazra pároljuk. Az anyagot acetonitrilból átkristályosítva kapjuk a kívánt terméket. 16. példa (lß,2ß,3cC)-6,7-dihidro-5-{[ (2-hidroxi-3-fenoxi-ciklobutil)-amino]-metü}-2~metil-benzo[b]tiotén-4(5H)-on Az 5. példában leírtak szerint előállított szabad amint etanolban oldjuk (1 mólos koncentrációban és a 6. példa szerint előállított exociklikus keton 1 mólos etanolos oldatával kezeljük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk 6 órán át, végül -20 °C hőmérsékletre hűtve egy éjszakán ét állni hagyjuk. A kapott fehér kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, a kívánt terméket etanolos sósavval kezeljük, ekkor hidroklorid sóját kapjuk meg. 16. példa (lcC,2oC,3ß)-6,7-dihidro-2-{[ (2-hi droxi- 3-fenoxi-ciklopentil)-amino]metil}-l-tetralon 0,97 g (lcC,2oC,5/3)-2-amino-5-fenoxi-ciklopentanolt és 1,2 g 2-metilén-l-tetralont 20 ml etanolban összekeverünk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet etanolos sósavval megsavanyítjuk és a kapott oldatot vákuumban óvatosan bepároljuk. A maradékot 2:1:1 arányú etanol/aceton/etilén-oxid hideg keverékkel trituráljuk. A terméket fehér por formájában kapjuk meg. Olvadáspont: 162-164 °C. Hasonló módon állíthajtuk elő az l-(6-metoxi-tetralon) származékot, melynek o.p. 157-160 °C (16a), és az l-(7-metoxi-tetralon) származékot, melynek o.p. 164-167 °C (16b). A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek jelentős vérnyomáscsökkentő hatással bírnak. Bár a hatás mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, világos, hogy a perifériás értágitás eredményeképpen az artériás vérnyomás csökken, legalább is részben. Mivel a szoká-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
