200440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-arilketon-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 200440 B 2 A találmány tárgya eljárás az ariloxi-Cikloalkanol-amino-alkilén-aril-ketonok körébe tartozó értékes gyógyhatású vegyületek és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű helyettesített ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-aril ketonok ahol Ar jelentése naftilcsoport vagy fenilcsoport, mely utóbbi egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, B jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport; X jelentése, kénatom, =NH vagy -CH=CH-csoport; Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxic söpört; ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és az (I) képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletű ariloxi-cikloalkanol-amino-alkilén-aril ketonszármazékok új vegyületek, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. Az alkiléncsoport kifejezés metilén(-CH2-), etilén- (-CH2-CH2-) és propilén-csoportokat (-CH2-CH2-CHZ-) jelent. A B csoport esetében ez az alkilén-csoport a hozzá kapcsolódó szénatomokkal együtt cikloalkanol-csoportot, Így ciklobutanol ciklopentanol- és ciklohexanol-, ' előnyösen ciklopentanol-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent, amelyek közül a metil- és etilcsoport a legelőnyösebb. A halogén-atom fluor-, klór-, bróm- és jódatom lehet, előnyős a klór- és fluoratom. A feriil-csoporthoz kapcsolódó R szubsztituensek előnyösen para-helyzetűek, bár orto, méta vagy para-helyzetben egyaránt kapcsolódhatnak ilyen szubsztituensek. Az aril keton-csoportok, ahol X jelentése kénatom, =NH vagy -CH=CH- csoport, (Ha), (IIc) és (Ild) általános képletű 6,7-dihidrobenzo[b]tiofen-4-(5H)-on-ok, 6,7-dihidro-l(H)indol-4(5H)-on-ok illetve 1-tetralonok lehetnek. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós só elnevezés különféle szervetlen és szerves savakkal képzett sókat jelent. Savaddíciós só képzésére használható savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, toluolszulfonsav, maleinsav, fumársav, kámforszulfonsav. Előnyösek a nem toxikus, gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók, de a termék izolálása vagy tisztítása céljából használhatunk egyéb sókat is. A savaddiciós sóképzést ismert módokon végezhetjük, így a termék szabad bázis for- 5 máját a megfelelő bázis vagy sav egy, vagy több ekvivalensnyi mennyiségével reagálhatjuk olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy valamilyen oldószerben, így vízben, amelyet a sóképzés 10 után vákuumban vagy fagyasztva szárítással, vagy megfelelő ioncserélő gyanta segítségével anioncserével eltávolítunk. Az (I) általános képletű vegyületek cikloalkanol csoportja három aszimmetrikus 15 szénatomot tartalmaz, ez négy sztereoizomer formát eredményez, a cisz-cisz, transz-transz, cisz-transz és transz-cisz formát. Ennek megfelelően az (I) általános képletben az aszimmetria centrumok kémiai kötéseit 20 hullámos vonalakkal jelöljük, ami jelzi, hogy alfa vagy béta konfiguráció egyaránt előfordulhat. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként való alkalmazáséban előnyös, ha az (I) általános képletű 25 vegyületek cikloalkanol-csoportjához kapcsolódó nitrogénatom alfa konfigurációjú és az ariloxi-csoport béta ‘ konfigurációjú. A hidroxil csoport bármilyen konfigurációjú lehet. A továbbiakban az izomériától eltekintünk, ha 30 csak nincs valami különleges szerepe a találmány szerinti eljárásban, és a szokásos hullámos vonalakat használjuk az (I) általános képletű vegyületek ábrázolásában az alfa és béta konfigurációk jelölésére. 35 A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állítjuk elő úgy, hogy valamilyen (IV) általános képletű megfelelően szubsztituált oC-metilén ketont valamilyen 40 (III) általános képletű szubsztituált ariloxi-cikloalkanol-aminnal kondenzációs reakcióba viszünk. A reakciót inert szerves oldószerben hajtjuk végre, a reakciópartnerek mólekvivalensnyi mennyiségével. Bár a reakció- 45 elegy hőmérsékletének emelése rövidíti a reakcióidőt, előnyős az 50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet, legelőnyösebb a szobahőmérséklet alkalmazása. A reakció általában gyorsan lejátszódik, de kívánt esetben 50 hosszabb idő alatt, néhány nap alatt is végrehajtható. Oldószerként bármely olyan alkohol alkalmazható, amelyben az amin komponens oldódik, előnyös az etanol alkalmazása semleges körülmények között. Egyéb oldósze- 55 rek, így acetonitril és etil-acetát is alkalmazhatók. A terméket szabad bázisként vagy savaddiciós só alakjában, például hidroklorid alakjában egyaránt izolálhatjuk. Azokban az esetekben, amikor a külőn- 60 féle kémiai átalakításokat az enol-amin kondenzáció után végezzük (lásd reakcióvázlat), a reakcióképes nitrogénatomot az indolcsoportnál a kémiai átalakítások előtt védeni kell; erre a célra előnyösen benzil-, tozil- 65 vagy trimetil-szilil védőcsoportokat használ-3
