200422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás késleltetett hatású peptid típusú hormon- vagy interferon-tartalmú gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 200422 B A találmány tárgya eljárás késleltetett hatású, peptid típusú hormontartalmú vagy interferon-tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására. Ha gyógyászati készítményeket az ember vagy az állatgyógyászatban alkalmazzuk, akkor néha kívánatos, hogy a készítmény megfelelő intézkedésekkel, in vivo módon hoszszabb ideig fejtse ki hatását. Ez a gond különösen . proteinek vagy peptidek esetében jelentős, mivel ezek normálisan viszonylag rövid félértékidejűek, ugyanis in vivo módon részben gyorsan metabolizálódnak. Erre az anyagtípusra jellegzetes példa az inzulin, amelyet késleltető adalék nélküli parenterális alkalmazásakor naponta háromszor-négyszer kell injekciózni, hogy a cukorbeteg anyagcsere-folyamatának kisiklását megakadályozzuk. Késleltető adalék alkalmazásával jelentősen meghosszabbítjuk az inzulin hatását. Inzulin esetében késleltető adalékként azok az anyagok alkalmazhatók, amelyek fiziológiai pH-értéken az inzulin nehezen oldhatóságát okozzák. A proteinekhez és a peptidekhez egyéb szokásos és általánosan alkalmazható depot-formák az úgynevezett drug delivery systemek. Ezek a rendszerek egy leadószerkezetből állnak - ez üreges tárgy vagy polimer szövedék, amelybe a gyógyszerkészítményt beágyazzák, és amelyből a hatóanyag aktív vagy passzív szállítással a testbe jut. Ezek a rendszerek egyébként szilárdak és például protein vagy peptidek esetében például a bőr alá injekciózzák vagy ültetik. Ezek közé tartoznak a mikrokapszulás módszerek [F. Lim. Biomedical Application of Microencapsulation, CRC Press, Boca Raton (1984)],- a polimer beültetések [R. Langer és J. Folkmann, Nature 263, 797-800 (1976), M.F.A. Goosen és mtsai, Diabetes 32, 418-481 (1983)], erodálható polimer-mátrixok [R.W. Baker és mtsai, Pharmaceutisal Technology, 26-30 (1984)], hidrogélek (00 92 918 számú európai közzétételi irat), ozmotikus diszpenzorok (3 995 632 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), vagy más olyan rendszerek is, amelyeket eddig előnyösen a kismolekulájú gyógyászati készítményekhez alkalmaztak [Selecta 21, 1966-81 (1983), N.L. Henderson, in Topis in Chemistry and Drug Design, R.C. Allen, ed. (1983)). A .drug delivery systems" célja, hogy a gyógyszert hosszú időn keresztül a nulladik rendű reakció kinetikáját közelítő sebességgel adja le. Gyakran visszatérő probléma a rendszer, például pórusméretének és ezzel a hatóanyag-leadás jellemzőinek a reprodukálása, a nem tökéletes kinetika; például a hatóanyag-leadás időfüggvénye 1. rendű reakció kinetikájának felelhet meg, ami azt jelenti, hogy a leadás kezdetén csúcs jelentkezik, majd a leadás vége felé az időre vetített mennyiség csökken. Probléma a hatóanyag aktivitásának és hosszú ideig tartó stabilitásának fenntartása. Végezetül az említett módszerek némelyikének alkalmazásakor protein és peptidek esetében aktivitási veszteség lép fel. A 0 019 404 számú európai közzétételi iratból ismert, hogy a peptidek, Így az inzulin és az enkefalin késleltető hatását úgy érik el, hogy ezeket kovalens hidroxi-etil-vas-(III)-komplexhez kötik. A 2 758 578 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból és a 1 107 647 számú kanadai szabadalmi leírásból ismertek olyan szekretin-készitmények, amelyek stabilizálásra glicint és csekély mennyiségű HaemaccelR-t - diizocianáttal térhálósított, részlegesen hidrolizált zselatint - tartalmaznak. Ezenkívül megemlítenek poli(fluor-etil)-foszfátból és Haemaccelból előállított depot-hordozót is. Ismert továbbá a 4 302 448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás késleltetett szkeretin-készitmény. A készítmény fenolos depot-vázat és legfeljebb 10% mennyiségben még zselatin-származékot tartalmaz. A Brit. Med. J. 1975 III (464-466) irodalomban Kraegen és mtBai. legfeljebb 3,5%-ban nagyon hígított (0,04 lE/ml) nagyon híg (0,04 NE/ml) inzulin-oldathoz legfeljebb 3,5% mennyiségben adagolt Haemaccel stabilizáló hatásáról számolnak be, amely egyebek között infúziós rendszerekben az inzulinnak a tartályon és a csőrendszeren történő adszorpciója gátolja. A 21 234 számú európai közzétételi iratban 0,005% zselatint tartlamzó LHRH-analógok vizes oldatait említik meg. Találmányunk feladata olyan egyszerű és reprodukálható depot rendszer előállítása, amelynek hatása jellegzetesen órákon keresztül, sőt, néhány napig is tart, és amely nagyobb molekulájú gyógyszerekhez, előnyösen azonban a részben érzékeny proteinekhez vagy peptidekhez, illetve ezek analógjaihoz, különösen parenterális, előnyösen szubkután vagy intramuszkuláris adagoláshoz alkamazható. Követelmény továbbá, hogy a késleltető adalék káros anyagokat, Így például nehézfémionokat ne tartalmazzon. A fenti feladatot úgy oldottuk meg, hogy a késleltetni kívánt anyagok, mégpedig peptid típusú hormonok vagy interferonok vizes oldatához késleltető adalékként fiziológiailag elviselhető gélképző szert adunk. A találmány tárgya tehát, eljárás késleltetett hatású, steril, peptid típusú hormont vagy interferont tartalmazó vizes gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerint a hatóanyag vizes oldatához fiziológilag elviselhető zselatint, dextrint, vagy diizocianáttal térhálósított, részlegesén hidrolizált zselatint adunk a készítmény óssztömegére vonatkoztatva 0,2-20 t% mennyiségben. Gólképző szerként (gyakran sűrűsitőszerként is nevezett) fiziológiailag elfogadható polimerként, dextránt, poliszacharidként, zselatint, diizocianáttal térhálósított, részle2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
