200416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kalcium-foszfát tartalmú biokompatibilis rétegezett test előállítására
3 HU 200416 B 4 90 tömeg* kémiailag kötött komponenst, Így hidroxi-apatitot, fluor-apatitot, keverék foszfátot vagy béta-trikalcium-foszfát-keverék kristályt tartalmazó alaptesten foszforsavval, kónsavval, sósavval, folysavval vagy foszforsav (kénsav) folysav eleggyel végzett egyszeres vagy többszörös kezeléssel az alaptest térfogatára vonatkoztatva 1:1 arányú felületi réteget alakítunk ki, vagy b) főtömegként legalább 10 tömeg* kalcium-ortofoszfátot és melléktömegként legfeljebb 90 tömeg* kémiailag kötött komponenst, így hidroxi-apatitot, fluor-apatitot, keverék foszfátot vagy béta-trikalcium-foszfát-keverék kristályt tartalmazó alaptesten kalcium-pirofoszfátból, kalcium-szulfátból, kalcium-kloridból vagy kalcium-fluoridból álló kalciumtartalmú folyékony fázissal végzett kezeléssel az alaptest térfogatára vonatkoztatva 1:1 arányú felületi réteget alakítunk ki és c) az a) vagy b) szerint előállított rétegezett testet 400-1000 °C hőmérsékleten 5 perc és mintegy 3 óra közötti ideig kezeljük.' Az alaptest előnyösen granulátum vagy kompakt formatest. Mivel a külső réteg kalcium-leadó képessége nagyobb, mint az alaptesté, a készítmény erőteljesen fokozza az in vivo vagy in vitro sejtképződést, és reszorpcióra képes implantátumként csontüregek töltésére felhasználva a csont gyors újraképződéséhez, vagy hosszú ideig stabil implantátumként felhasználva gyors gyógyuláshoz vezet. A rétegezett test előállításához a) az alaptestet savval kezeljük vagy b) az alaptestet kalcium-tartalmú folyékony fázissal vonjuk be, amelynek kalcium felszabadító képessége az alaptesténél nagyobb; valamint c) a kapott réteget legfeljebb 1000 °C hőmérsékleten hókezeljük. A találmány keretein belül kalcium felszabaduláson vagy kalciumion felszabaduláson a kalciumionok vizes közeg által történő eluálását értjük 15-50 °C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson. Az alaptest fő komponenseként azt a komponenst értjük, amelynek mennyisége legalább 10 tömeg* a teljes mennyiségre vonatkoztatva. A kalcium-ortofoszfát kifejezés alá tartozik minden olyan vegyűlet, amely kalcium és ortofoszforsav között lehetséges (Römpps Chemie-Lexikon, 8. kiadás, 1. kötet. 572. oldal). Az alaptest előnyösen granulátum vagy kompakt formatest, azonban lehet porózus formatest is, ha kisebb szilárdság elegendő. Az alaptest további komponenseket tartalmazhat, amelyek kémiailag kötődnek, vagy mátrix fázisba beágyazott diszperz fázisból álló- szerkezeti felépítést mutatnak, például megfelelő kristályfázisok magas hőmérsékleten vagy hűtött állapotban kapott módosulatainak különböző ‘kristályfázis tartalma áltaL Ezek közül azonban legalább egy kalcium-or-I tofoszfát szükséges. Az alaptestben levő további komponensek lehetnek például hidroxi-apatit, fluor-apatit, keverék foszfátok, ű-trikalciumfoszfát-keverékkristályok, és hasonló anyagok. Ha az alaptest például lényegében oC-trikalcium-foszfátból áll és ezt foszforsavval kezeljük, olyan anyagot kapunk, amely biológiai közegben különösen jól oldódik és reszorbeálható implantált anyagként különösen jól felhasználható. Az alaptesten található réteg előnyösen ű-kalcium-pirofoszfátból vagy hidroxi-apatitból áll, amihez az oC-trikalcium-foszfátot vagy a hidroxi-apatitot foszforsavval kezeljük. Ha lényegében hidroxi-apatitból álló alaptestet foszforsavval kezelünk, olyan anyagot kapunk, amely biológiai közegben felületén gyorsan oldódik, és Így az implantáció után a kezdeti fázisban jobban beépül, összességében azonban megfelelő szilárdságú és hosszú időn keresztül stabil implantátumot képez. A találmány szempontjából lényeges, hogy mind az alaptest, a benne előforduló komponensekkel együtt, mind annak külső rétege biokompatibilis legyen, vagyis biológiai közeg, Így vér, szövet, csont, vagy belső testfolyadék által elviselhető legyen. A találmány egyik megvalósítási formája szerint a réteg több rétegből áll, amelynek egyes rétegei eltérő kémiai összetételt mutatnak és minden egyes réteg kalcium-felszabadító képessége nagyobb, mint az alaptesté. Emellett az egyes rétegek kalcium-felszabadító képessége is eltérhet egymástól. Ez azt jelenti, hogy például a legkülső réteg kalcium-felszabaditó képessége nagyobb, illetve nagyon nagy, az alatta található második rétegé valamivel alacsonyabb, és az ez alatt található harmadiké még alacsonyabb. Azonban mindhárom réteg felszabadító képessége nagyobb, mint a harmadik réteg alatt található alaptesté. Egy ilyen kalciumion gradiens, amely fordított sorrendet is mutathat, bizonyos esetekben igen előnyős lehet. A réteg és az alaptest térfogataránya általában 1:1, előnyösen azonban nem több, mint 1:5, különösen kevesebb, mint 1:10. A találmány szerint előállított rétegezett test biológiai közegben alkalmazható, és ennek során fokozott kalciumion leadást mutat a kezdeti stádiumban, amely elsősorban csontpótlások esetén a gyógyulási fázisban nagy jelentőségű. A szokásos agar kísérletekkel megállapítottuk, hogy emberi csontvelő sejtek kultúrái igen erős növekedési impulzust mutatnak a találmány szerinti rétegezett test jelenlétében, amikor is toxicitás nem figyelhető meg. A sejtszaporodást stimuláló hatás az oldatba kerülő Ca2* • ionokra vezethető vissza. Az alaptest előnyösen granulátum vagy kompakt formatest, de lehet porózus 'is. A granulátum szemcsemérete legalább 63 pm. Csontüregek (ciszták) töltésére alkalmazott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
