200339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200339 B a) olyan vegyietek előállítására, amelyekben R 2 hidrogénatom, egy OH) általános képletű vegyületet — mely képletben Ri, R2, R3, R4 és X a fent megadottjelentésű —redukálunk, vagy b) olyan vegyületek előállítására, amelyekben R 2 hidrogénatom, egy OVa) vagy (TVb) általános képletű vegyületet — mely képletben Ri, R2, R3, R4, T és X a fent megadott jelentésű—redukálunk és ciklizálunk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet, mely képletben T, R2, R3 és R4 a fent megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely keletben X a fent megadott jelentésű, Y hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy egy könnyen lehasítható csoport, W oxigénatom vagy az Y csoporttal együtt egy nitrogénatomot jelent, ésR'i az előzőekben az Rt csoportnál megadott jelentésű, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha X egy kötést jelent, R’i nem hidroxilcsoport, vagy, ha a (VI) általános képletű vegyület egy aldehid, annak reakcióképes származékával; vagy olyan vegyietekkel reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületet, melyek karbonilcsoportot szolgáltatnak, így a reakciót például foszgénnel, 1,1-karbonil-diimidazollal, egy klórhangyasav-észterrelé, szénsavészterrel vagy karbamiddal végezzük, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X -CONH- csoportot jelent, egy, az (1) általános képletnek egyébként megfelelő olyan vegyületet, melyben RiX- jelentése H2N-Csöpört, egy Rt jelentésének megfelelő savval vagy savszármazékkal megacilezünk, és kívánt esetben egy a)-d) eljárással keletkezett (I) általános képletű vegyületben vagy tautomerjében az R4 alkanoilcsoportot tehasítjuk, vagy egy Rt helyén lévő nitro-fenilcsoportot amino-fenilcsoporttá redukálunk, vagy egy alkil-tio-fenilcsoportot oxidálunk, és/vagy egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható szervetlen vagy szerves savval alkotott sójává alakítunk. Az a) eljárásban ismertetett redukciót előnyösen aprotikus oldószerben, például egy éterben, például dietil-é terben, dimetoxi-etánban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, komplex fém-hidridekkel, például lítium-alumínium-hídriddel, 0 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontjánál végezzük. A b) eljárásban említett redukciót előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben, ecetsav-etilészterben vagy ditnetil-formamidban, hidrogénnel, katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy palládiumszén katalizátor jelenlétében; fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel, sav jelenlétében; fémsókkal, például vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátriumszulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfittal vagy nátriumditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelerdétében, 0 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten végezzük. G reakció során többnyire közvetlenül a ciklizált (I) általános képletű vegyület képződik. A ciklizálást kívánt esetben úgy tehetjük teljessé, hogy a redukció után előnyösen egy oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, toluolban, klórben3 zolban, glikolban, etilénglikol-dimetiléterben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban, 50 *C és 220 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forráspontján, adott esetben egy kondenzálószer, például foszfor-oxi-klorid, p-toluol-szulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav, vagy adott esetben akár egy bázis, például nátrium-hidroxid, nátrium-metilát vagy kálium-tere-butilát jelenlétében melegítjük a reakcióetegyet A ciklizálást végezhetjük azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is. A c) eljárásban a (VI) általános képletű vegyületek alatt aldehidek, karbonsavak, savhalogenidek, például savkloridok, karbonsavészterek, például metü- és etilészteiek, karbonsavamidok és más aktív karbonsav-származékok, valamint anhidridek és nitrilek értendők. Amennyiben (VI) általános képletű vegyületként aldehidet használunk, az (V) általános képletű vegyületekkel történő reakciót oxidáló körülmények között, előnyösen alkoholos közegben, visszafdyatás közben forralva, levegő-oxigén és katalitikus mennyiségű sav, például toluolszulfonsav jelenlétében, vagy levegő-oxigén és egy katalizátor, például barnakő jelenlétéből, savas közegben, például jégecetben, szobahőmérsékleten végezzük. Amennyiben (VI) általános képletű vegyületként karbonsavat vagy nitrilt használunk, az (V) általános képletű vegyületekkel történő reakciót egy vízelvonószer, előnyösen polifoszforsav jelenlétében, 50 *C és 250 *C. előnyösül 100 *C és 200 *C közötti hőmérsékleten végezzük. Amennyiben (VI) általános képletű vegyületként karbonsav-származékot használunk, az (V) általános képletű vegyületekkel történő reakciót inert oldószerben, előnyösen metilén-kloridban vagy piridinben végezzük. A dklizálás teljessé tétele érdekéből ezután egy oldószerben vagy oldószerelegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, boádban, klór-benzolban, glikolban, dietilén-glikol-dimetilétoben, szulfolánban, vagy dimetil-formamidban, 50 *C és 250 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban az oldószer vagy oldószerelegy forráspontján, adott esetben kondenzálószer, például foszfor-oxiklorid, tionil-klorid, p-toluol-szulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav, polifoszforsav jelenlétében vagy adott esetben akár egy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-meúlát vagy kálium-terc-butilát jelenlétéből melegítjük a reakcióelegyeL A ciklizálást végezhetjük azonban oldószer és/vagy kondenzálószo és/vagy kondenzálószer nélkül is. A c) eljárás során, ha karbonil-csoportot szolgáltató vegyülettel végezzük a reakciót, előnyösen úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű vegyületek sósavas oldatára foszgént vezetünk és szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vagy az (V) általános képletű vegyieteket karbamiddal melegítjük, oldószer nélkül, vagy az (V) általános képletű vegyieteket 1,1’-karbonil-diimidazollal inert oldószerben, például dioxánban forraljuk. A kiindulási anyagokként használt (m) általános képletű vegyietek az EP-A 161.632. sz. nyilvánsosságrahozatali iratból ismertek vagy hasonló eljárásokkal előállíthatók. A (TVa) vagy (IVb) általános képletű vegyieteket 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
