200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200338 B szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot metanolban etán-dikarbonsavval sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd metanolból kristályosítjuk. A terméket végül kiszűrjük és szárítjuk. így 1,7 tömegrész (20%) mennyiségben a 2-[[2- [4-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-me tUJ-1 -pieridinil] -etil]-tio] -tiazolo[5,4-b]piridin etándikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 199,0‘c olvadáspontú sóját (387. törnék) kapjuk. Hasonló módon állítható eló a 121,0 *C olvadáspontú 2-[[2-[4-[[ 1 -[(4-fluor-enil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-tio]-tiazolo[45-c]piridin (388. tennék) is. 59. példa Keverés közben 40 'C-on 3,8 tömegrész 4-[[3-[(4- fluor-fenil)-metil]-3H-imidazo[45-b]piridin-2-il]-me til]- 1-piperidin-acetamid és 24 tömegrész N,N-dimetil-acetamid meleg elegyéhez kis adagokban hozzáadunk 0,4 tömegrész 59,7%-os nátrium-hidrid-disz- . perziót, majd az így kapott reakcióelegyet 80 *C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 1,2 tömegrész 2-klór-pirimidint adunk, majd a keverést 80 *C- on 30 percen át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 40 'C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk további 0,4 tömegrész 59,7%-os nátrium-hidrid-diszperziőt 80 *c-on 15 percen át végzett keverést követően további 1^ tömegrész 2-klór-pirimidint adagolunk, majd az Így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük és végül 40 *C-ra lehűtjük. Ezután újabb 0,4 tömegrész 59,7%-os nátrium-hidrid-diszperriót adagolunk, újból 80 ’C-on 15 perces keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 150 tömegrész vízbe öntjük. A vizes elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szikjük és bepároljuk. A maradó- ' kot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 96:3:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanonban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk. A sót -20 *C-on kristályosodni hagyjuk. Ezután kiszűrjük, majd szárítjuk, így 0,4 tömegrész mennyiségben a 4-[[3-[(4-fluor-fenil)-metU-3H-imidazo[45-b]piridin-2-il]-metil]-N(2-pirimidinil)-1-piperidin-acetamid (E)-2-butén-dikarbonsavval 1:2 mólarányban alkotott, 159,0 *C olvadáspontú sóját (389. törnék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek is: l*D4-fluor-feniO-metil]-2[[-l-(2-pmmidinil-oxi)eíil]-4-piperidinil]-oxi]-lH-benzimidazol (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:2 mólarányban alkotott, 162,7 *C olvadáspontú sója (390.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[[l-[2-(2-piriinidiniloxi)-etil]-4-piperidinil]-metil]-lH/benzimidazol i-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 161,4 : ilvadáspontú sója (391.), l~(2-furanil-metil)-2-[[l-[2-(2-pirimidinil-oxi)etil]~4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol etán-di-AI karbonsavval 1:2 mólarányban alkotott sójának 1793 *C olvadáspontú monohidrátja (392.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[(l-[2-<2-pirimidiniloxi)-etil]-4-piperidinil]-tio]-ü lHübenzimidazol - etán-dikarbonsawal 1:1 mólarányban alkotott, 186,9 *C olvadáspontú sója (393.) és 3-[(4-fluor-fenil)-metil-2-[[l-[2-(2-piridinil-metoxi)-etil]-4-piperidinil]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-trihidroklorid, o.p. 129,8 *C (394.). 60. példa Keverés és -10 *C-on végzett hűtés közben 103 tömegrész szén-diszulfid, 4 tömegrész dixiklohexilkarbodiimid és 90 tömegrész tetrahidrofúrán elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 65 tömegrész 4-[[l-[(4- fluor-fenil)-metü]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pi peridin-etán-amin tetrahidrofuránnal képűit oldatát A így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot metil-benzollal felvesszük. A kapott oldatból a kivált csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 2,2 tömegrész 3,4-piridin-diamint és 45 tömegrész tetrahidrofuránt adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy éjszakán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet diatómaföldön szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és ammóniával telített metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálőszert elpárologtatjuk. Az ekkor kapott maradék, 33 tömegrész higany(II> oxid, és 0,1 tömegrész elemi kén és 40 tömegrész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd még forrón Hyflo márkanevű szűrőanyagon átszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbonsawal sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük és szárítjuk. így 13 tömegrész (57%) mennyiségben a N-[2-[4-[[l-[4- fluor-fenü)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-metil]-l-pi peridinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c)piridin-2-amin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott, 184,7 *C olvadáspontú sóját (415. termék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is: N-2-[4-[[l-(2-tienil-metil)-lH-benzimidazol-2-il]metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[45-c]piridin-2-amin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott sójának 198.2 *C olvadáspontú monohidrátja (416.), N-[2r[4-[[3-(2-furanil-metil)-3H-imidzo[45-c]pi ridin-2-amin (E)-2-butén-dikarbonsawal 1:3 mólarányban alkotott sójának 174,6 *C olvadáspontú monohidrátja (417.), N-[2-[4-[[l-(2-furanil-metil)-lH-benzimidazol-2- il] -metil] -1 -piperidinil] -etil] -1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 1:4 mólarányban alkotott, 201,1 ‘C olvadáspontú sója (418.), N-[2-[4-[[3-(2-piridinil-metiI)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]-metil]-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-2-amin etán-dikarbonsawal 1:4 mólaíányban alkotott, 189,7 *C olvadáspontú sója (419.), N-[2-[4-[[3-(2-tienil-metil)-3H-imidazo[45-b]pi-48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
