200338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-/(biciklusos heterociklusos)-metil- és hetero/-piperidinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 200338 B peridinil]-metU]-3H-imidazo[43-b]piridin, o.p. 83,4 *C (16.), 1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metoxi-2-[[ 1 -(fenil-me til)-4-piperidinil]-metil]- lH-benzimidazol, o.p. 112,6 *C (17.), l-(3-furaml-metil)-2~[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 102 *C (18.), l-[(4-fluor-fenil)-metil]-5-metil-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol (19.), l-[(4-fluor-fóiiI)-metil]-6-metoxi-2-[[l-(feiül-me til)-4-piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 110 *C (20.), 5-fluor-2-[[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metil]-lH -benzünidazol, o.p. 206,2 *C (21.) és l^(5-metil-2-furanil)-metil]-2-[[l-(fenil-metil)-4- piperidinil]-metil]-lH-benzimidazol, o.p. 96 ‘C (22.). 19. példa Keverés közben 43 tömegrész l-(fenil-metil)-piperidin-4-ecetsav-hidroklorid, 313 rész N-[(4-fluor-enil)-metil]-2,3-piridin-diamin, 850 tömegrész foszforil-ldorid és 20 tömegrész N,N-dietil-fenilamin keverékét visszafolyató hűtó alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz kétszer metil-benzol adunk, mindkétszer a metil-benzolt elpárologtatva. A végsó maradékot ezután jéghideg vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet híg nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően dikldr-metánnal kétszeres extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilból kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 30 tömegrész (502%) mennyiségben 140,7 *C olvadásponté l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-imidazo[43-b]piridint (23. tennék) kapjuk. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek: 1 -[(4-fluor-feniI)-metil]-2-[[ 1 -(fenil-metil)-4-pipe ridinil]-metil]-lH-imidazo[4Ü/c]piridin, o.p. 139,1 *C (24.) és 3-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-[(l-(fenil-metil>4-pipe ridinil]-metil]-3H-imidazo[4,5-c]piridin, o.p. 116,9 *C (25.). 20. példa Keverés közben 3,5 tömegrész 4-hidroxi-l-piperidin-karbonsav-etilészter és 135 tömegrész N,N-dimetil-formamid elegyéhez hozzáadunk 1 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keverést szobahómérs&leten 2 órán át folytatjuk. 52 tömegrész 2-klór-1 -[(4-fluor-fenil)-metil]-1 H-benzimidazol adagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Amaradékotdiizopropil-éteiből kristályosítva 2,5 tömegrisz (313%) mennyiségben a94 *C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2- il]-oxi]-piperidin-l-karbonsav-etilésztert (26. termék) kapjuk. 21. pédla Keverés közben 13 tömegrész lH-benzimidazol-2-tiol és 90 tömegrész N^-dimetU-formamid elegyéhez hozzáadjuk 0,8 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd a keverést 1 órán át folytatjuk. Ezután 33 tömegrész l-[(4-metil-enil)-szulfonil]^piperidinol-metánszulfonátot (észter) adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át és ezután 80 ’C-on még egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Amaradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 0,7 tömegrész (18%) mennyiségben a 194,8 *C olvadáspontú 4- [(lH-benzimidazol-2-il)-tio]-l-[(4-metU-fenü)-szulfonilj-piperidint (28. tennék) kapjuk. Hasonló módon állítható dó a 1672 *C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-1 -[(4-metil-fenil)-szulfonil]-pipridin (29. tennék is. 22. példa Keverés közben 72 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il-]-tio]-l-[(4-metilfenil)-szulfonil]-piperidin és 95 tömegrész diklórmetán 0 *C-ra lehűtött elegyéhez csépienként hozzáadjuk 2,6 tömegrész 3-klór-perbenzoesav diklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd nátrium-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, euálószeiként triklór-metán és metand 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűljük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetotmilből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük, majd szárítjuk. így 0,7 tömegrész (9%) mennyiségben a 1662 *C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-szulfínil]-l-[(4-metil-feniI)-szulfonil]-piperidint (30^termék) kapjuk. Keverés közben 72 tömegrész 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]-lH-benzimidazol-2-il]-tio]-l-[(4-metil-fe nil)-szulfonil] -piperidin 195 tömegrész diklór-meténnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 7 tömegrész 3-klór-perbenzoesav 65 tömegrész diklórmetánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egyszer nátrium-karbonát-oldattal és ezután kétszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűijük és szárítjuk. így 3 tömegrész (40%) mennyiségben a 214,7 *C olvadáspontú 4-[[l-[(4-fluor-fenil)-metil]- lH-benzimidazol-2-il]-szulfonil]-l-[(4-metil-fenil)-szulfonil]-pipe ridint (31. tennék) kapjuk. 24. példa Atmoszférikus nyomáson és 50 ’C-on 16 tömegrész 1 -benzoil-1,4-dihidro-4- [(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)-metil]-piridin 160 tömegrész metanollal 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
