200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil/-4,5-dihidro-5- metil-3(2H)-piridazinon — (XV) képlett! vegyidet a) 21,4 g (80 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-feníl)-4,5- dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon és 41,35 g (480 mmól) piperazin 120 ml dioxánnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és 400 ml vízre öntjük. Az (gy kapott vizes elegyet 1 órán át keverjük a kristályosodás teljessé tétele céljából, majd az anyalűgot leszívatjuk, és a kristályos csapadékot vízzel mossuk. Metoxi-etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosltás után 19,4 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 224-225 *C olvadáspontú, narancsvörös por alakjában. Cl5Ht9N503 (317,35) Rf= 0,40 (diklór-metán/metanol/trietil-amin 90/7/3). b) 6,4 g (20 mmól) 3-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-fenil-karbonil/-vajsav 50 ml jégecettel készült oldatához hozzáadunk 5,0 ml (100 mmól) 99%-os hidrazinhidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, majd a vizes oldatot 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, majd a csapadékot vízzel mossuk és az a) részben ismertetett módon átkristályosítjuk. így 4,1 g (64%) mennyiségben 224-225 *C olvadáspontú narancsvörös csapadékot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás elemzése szerint azonos az a) rész szerinti termékkel. 2. példa 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-44-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XVI) képletű vegyület 15,0 g (56 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-píridazinon 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 24,5 ml(168 mmól) 1- (etoxi-karbonil)-piperazint, majd az így kapott oldatot 100 *C-os belső hőmérséklet tartása mellett 3 órán át keveijük. Lehűtése után a reakcióelegyet intenzív keverés közben 300 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékról az anyalúgot leszívatjuk, a csapadékot pedig kis mennyiségű etanollal és dietil-éterrel mossuk, végül 500ml etanolból átkristályosítjuk. így 16,7 g (76%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 140-142 *C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában. C18H23N5O5 (389,41) Rf= 0,50 (diklór-metán=/metanol 95/5) 3. példa 6-/4-(4-etoxi-karbonil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-4^-dihidro-3(2H)-piridazinon—(XVII) képletű vegyület A 2. példában ismertetett módon járunk el, 7,61 g (30 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro- 3(2H)-piridazinonból és 14,25 g (90 mmól) l-(etoxikarbonil)-piperazinból kiindulva. így 10,14 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 203-9 204 *C olvadáspontú narancssárga kristályok alakjában. C17H21N5O5 (37539) Rf= 0,18 (diktór-metán/metanol 97/3) 4. példa 6-/4-(4-benzil-piperazin-l-il)-3-nitn>-fenil/-4,5-di hidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XVIII) keletű vegyület 16,1 g (60 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metü-3(2H)-piridazinon, 15,9 g (90 mmól) 1 -benzil-piperazin és 7,3 ml (90 mmól) piridin 60 mí dimetil-formamiddal készült oldatát 100*C-on7órán át keveijük, majd további 53 g (33 mmól) 1-benzilpiperazint adunk a reakcióelegyhez, és 100 ’C-on 12 órán át tovább keverjük. Lehűtése után a reakciódégyet 300 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a kivált szi lárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A vizes fázist 200-200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk. Azekkor kapott szilárd maradékot a kezdetben képződött sziláid anyaggal együtt 500 metanolból átkristályosítjuk. így 23,4 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-221 ‘C olvadáspontú narancsvörös kristálycár alakjában. C22H25NS03 (407,48) Rf=0,50 (dikkSr-metán/metanol 95/5) 5. példa 6-/3-nitro-4-/4-(2-pirimidil)-piperazin-l-i]/-feni]/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon—(XIX) képletű vegyület 3,0 g (11^ mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metU-3(2H)-piridazinon, 3,7 g (22,4 mmól) l-(2-pirimidil)-piperazin és 0,9 g (Ili mmól) piridin 50 ml dioxánnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd további 1,9 g (11,6 mmól) l-(2-pirimidil)-piperazint adunk a reakcióelegyhez és forralását 4 órán át folytatjuk. Lehűtése után a reakcióelegyet300 ml jéghideg vízbe Öntjük, majd a kivált szilárd anyagról az anyalúgot leszívatjuk. A szilárd anyagot kis menyiségű dietil-éterrel mossuk, majd 40 ml 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk. így 3,1 g (70%) meyiségbe a cím szerinti vegyületet kapjuk232-233 *C olvadáspont naracsvörös kristályok alakjába. C19H21703 (395,41) Rf= 0,60 (diklór-metán/metanol 95/5) 6. példa 6-/4-(4-acetil-piperazin-l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-4,5-dihidfo-3(2H)-piridazinon — (XX) képletű vegyület a) 1Í7 g (4 mmól)6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)~fe niI/-4^-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 30 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,57 ml (6 mmól) ecetsavanhidridet, majd az (gy kapott elegyet 60 *C-on tartjuk 10 percen át, és ezután lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Akloroformos fázist vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A sziláid maradékot 20 ml metoxi-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
