200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B így például karbodiimidek alkalmazása, illetve olyan reagensek alkalmazása, amelyek a karbonsavakat acilezőszerként működd savhalogenidekké, savanhidridekké, vegyes karbonsav-szénsav-anhidridekké vagy azolidokká alakítják át Az utóbbi típusú szerekre megemlíthetjük a foszgént, a klórhangyasav-észtereket vagy az N JM’ -karbonil-diim idazolt. A (VT) általános képletű acilezőszerek és az (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületek reagál tatását célszerűen egy közömbös oldószerben, így egy halogénezett szénhidrogénben, egy éterben vagy például piridinben vagy dimetil-formamidban -20 *C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. Az (Ic) vagy (Id) általános képletű vegyületekre vonatkoztatva a (VI) általános képletű acilezőszer mólaránya normál körülmények között 3:1 és 1:1, előnyösen 2:1 és 1:1 arányértékek között változhat Ha az acilezési reakció során egy sav szabadul fel, akkor célszerű egy savmegkötő anyag, így például egy tercier amin, például trietil-amin vagy pináin adagolása. Az A helyén (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoportot — a képletekben m és n értéke a korábban megadott, míg R3" jelentése hidrogénatom — hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott — úgy állíthatók elő, hogy valamely megfelelő, A helyén (XI) vagy (XII) általános képletű csoportot—a képletekben R3, jelentése a korábban megadott — hordozó (I) általános képletű vegyületet savas vagy bázisos közegben hidrolizálunk és adott esetben dekarboxilezünk. A savas hidrolízist például egy ásványisav vizes oldatában, így például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid vagy kénsav vizes oldatában, megemelt hőmérsékleteken hathatjuk végre. Speciális esetekben, például ha R7, jelentése terc-butoxi-karbonil csoport, használhatunk kíméletesebb módszerket, így például végrehajthatjuk a hidrolízist triíluor-ecetsavval egy klórozott szénhidrogénben, így például dik- Iór-metánban vagy kloroformban. A bázikus hidrolízist végrehajthatjuk alkálifémvagy földalkálifém-karbonátok, illetve alkálifémvagy földalkálifém-hidroxidok vízzel, rövidszénláncú alkoholokkal vagy ezek elegyeivel készült híg oldataiban, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleteken. Az előzőekben Ismertetett különböző eljárásokkal előállított vegyületeket szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savad díciós sókká alakíthatjuk áL E célra használhatunk például ásványi savakat, így például hidrogénkloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat, metafoszforsavat, salétromsavat vagy kénsavat, továbbá szerves savakat, így például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, fenil-ecetsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat, metán-szulfonsavat vagy embonsavat A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer formák alakjában képződhetnek. Szakember számára érthető, hogy sóikon és hidrátjaikon túlmenően a talál-5 mány szerinti eljárással előállított vegyületek összes tautomer formáját a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) és (IH) általános képletű vegyüle- , tek a21.50.436. és22.07.517. számú NSZK-beli közrebocsátási iratokban ismertetett módszerekkel, vala mint Steuer, H. által az Angew. Chem., SS- 695 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állíthatói; elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel olyan gyógyászati készítményekké dolgozhatók fel, amelyek a humán, illetve állatgyógyászatban hasznosíthatók. Az ilyen készítmények a hatóanyagon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények lehetnék például orális, bukkális, helyi, parenterális vagy rektális beadásra alkalmasak. Orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, porok, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók formájában. Ezek a készítmények szokásos hordozó- vagy hígítóanyagokkal ismert módon állíthatók eló. Bukkális beadásra a gyógyászati készítmények lehetnek tabletták vagy ostyázott készítmények formájában. Ezeket a készítményeket is szokásos módon állíthatjuk elő. A parenterális beadásra alkalmas készítmények lehetnek bólusz-injekció vagy folyamatos beadásra szolgáló diffúzió formájában. Az injektálásra alkalmas készítmények elkészíthetők ampullák vagy többszörös dózist tartalmazó tartályok formájában, szokásos konzerválószerek felhasználásával. Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek szuszpenziók, okiatok vagy emulziók formájában, az ilyen készítményekhez felhasználhatunk olajos vagy vizes hordozóanyagokat és olyan szokásos formálási segédanyagokat, mint például a szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószerek. Elkészíthető a hatóanyag olyan por formájában is, amely a gyógyászati felhasználást közvetlenül megelőzően egy alkalmas hordozóanyaggal, így például steril, lázkeltőktől mentes vízzel alakítható felhasználásra kész formájúvá. A rektális beadásra alkalmas készítmények lehetnek például kúpok vagy beöntések formájában, melyek szokásos kúpalapanyagokkal, így például kakaóvajjal vagy gliceridekkel készíthetők el. A helyi kezelésre alkalmas készítmények lehetnek például kenőcsök, krémek, gélek, lotionok, porok vagy permetek formájában, mindezek a készítmények szokásos módon állíthatók elő. Orális beadás esetén a beteg állapotától függően a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokból napi 1-4 beadással 5 mg és 1 g közötti mennyiség juttatható a szervezetbe. Egyes esetekben szükséges lehet az említett mennyiségektől eltérni, éspedig az egyes hatóanyagok, kikészítést formájuk, valamint a beadás időpontja, illetve időtartama által meghatározott egyedi esetekben. így például vannak olyan esetek, amikor a fentiekben említett legkisebb mennyiségnél kisebb mennyiségeket, míg más ese-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
