200337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-fenil-dihidro-3(2H)-piridazinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 200337 B dó vegyűfetét kapjuk 146,0-146,6 *C olvadásponttá színtelen kristályok alakjában. C19H23N5Q3 (369,43) Rf= 030 (düdór-metáiVmetanol 95/5) 29. példa 6-/^4-amino-metil-piperidin-l-H)-3-nitn>-fenil/-4,5-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon — (XLIV) képletű vegyület a) 6-/4-(4-ftálimido-metil-piperidin- l-il)-3-nitn>fenil/-43-dihidro-5-metil-3(2H)-piridazinon 2,68 g (10 mmól) 6-(4-klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-5-metü-3(2H)-piridazinon és 2,81 g (10 mmól) 4-(ftálimido-metil)-piperidin-hi(froklorid 30 ml dioxánnal készült szuszpenziójához 23 ml (20 mmól) trietil-amint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióélégyből a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyag acetonitrilból végzett átkristályosítása után 3,76 g (79%) mennyiségben 256-258 ‘C olvadáspontú narancssárga csapadék formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. C25H25N5O5 (47531) Rf= 0,45 (dikkSr-metán/metanol 95/5) b) 6-/4-(4-amino-metil-piperidin-l-il)-3-nitro-fenil/-4/5-dihidro-5-metiI-3(2H)-piridazinon 3,0 g (63 mmól), a fenti a) lépés szerinti ftálimido-vegyületet 13 ml (333 mmél) 99%-os hidrazinhidráttal reagáltatjuk 50 ml etanolban úgy, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtése után a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml vízzel felvesszük, majd a vizes oldat pH-értékét 2n sósavoldattal 1-re beállítjuk és újból szűrést végzünk. A kapott szűrlet pH-értékét tömény ammónium-hidroxidoldattal 10-re beállítjuk, az ekkor kivált narancssárga csapadékról az anyalűgot leszívatjuk, majd a csapadékot acetonitril és etanol 7:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 1,16 g (53%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 131-132 *C olvadáspontu narancssárga csapadék formájában. C17H23N503 (345,40) Rf= 037 (etü-acetát/etanol/tömény ammónium hidroxid-oldat 15/10/2) 3Q. példa 6-/4-/4-(4-amino-butil)-piperazin- l-il)-3-nitro-fenil/-5-metil-43-dihidro-3(2H)-piridazinon (XLV) keletű vegyület a) 5-metil-6-/3-nitro-4-/4-/4-(l-ftálimido)-butil/piperazin-l-il/-fenil/-43-dihidro-3(2H)-piridazinon A 24. példa a) lépésében ismertetőt módon 5,6 g (17,7 mmól) 5-metil-6-/3-nitro-4-(l-piperazinil)-feniV-43-<iihidro-3(2H)-piridazinont 5fig N-(4-bn5mbutil)-ftálimiddel reagáltatunk. Ekkor 634 g (76%) mennyiségből a lépés címadó vegyületét kapjuk 179-180 *C olvadáspont' narancsszínű por alakjában. CZZH30N0O5 (5133B) Rf= 0,62 (etíl-acetát/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 80/18/2) 19 b) 6-/4-/4-(4-amino-biail)-piperazin-1 -il)-3-nitnofenil/-5-nvetU-43-dihidro-3(2H)-{nridazinon A24. példa b) lépésében ismertetett módon 6,64 g (12,8 mmól), a fenti a) lépés szerinti vegyülefet 1,92 g (38,6 mmól) 99%-os hidrazin-hidráttal reagáltatunk. (gy 43 g (85%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 145-146 *C olvadáspont narancsszínű kristályok alakjában. C19H28N6O3 (388,47) Rf= 038 (diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2) 31. példa 6-/3-ciano-4-(l-pipraziniI)-feml/-43-dihidro-5-me til-3(2H}-piridazinon—(XLVI) képletű vegyülő Az 1. példában ismertetett módon 10/) g (40,4 mmól) 6-(4-klór-3-ciano-femI)-4,5-dihidro-5-metil- 3(2H)-piridazÚKHit 10 g piperazinnal reagáltatunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 9,8 g (82%) mennyiségben a példa címadó vegyületét kapjuk 188-189 ‘C olvadáspontú színtelen por formájában. C16H19N5O (29736) Rf= 037 (dildór-metán/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 85/13/2) 32. példa 6-%4-(4-amino-piperidin-1 -il)-3-nitro-fenil/-5-me tü-43-dihidro-3(2H)piiidazinon — (XLVII) képletű vegyület 33 g (13 mmól) 4-(4-klór-3-nitro-fenil)-5-metil- 43-dihidro-3(2H)-piridazinon, 3,0 g (13 mmól) 4-(l- , ftálimido)-piperidin és 4 ml jaridin 100 ml diaxánnal készült elegy ét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 100 ml etanolt és 33 ml hidrazin-hidrátot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával további 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegy pH-értékét 12-re beállítjuk nátrium-hidroxid-oldattal. Ezt követően kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vákuumban bepároljuk. A visszamaradt sötétbarna olajat szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 80:18:2 térfogatarányú elegyét használva. A fő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, míg a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így 560 mg (13%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 151— 153 *C olvadáspontú narancsszínű kristályok alakjában. C16H21N5O3 (33138) Rf= 0,12 (etíl-acetát/metanol/ammónium-hidroxid-oldat 80/18/2) . 33. példa 6-/3-nitn>4-/4-/4-(ftálimido)-butiril/-piperazin-1- il/-fenil/-5-metil-43-dihidro-3(2H)-piridazinon — (XLVHI) képletű vegyület 103 g (313 mmól) 5-metil-6-/3-nitro-4-(l-piperazinil>fenfi/-43-dihidro-3(2H)-piridazinon 80 ml piridiimel készült szuszpenziójához gyorsan hozzácsepegtetünk 8,0 g (313 mmól) 4-(ftálimido)-vajsavkkxidot, majd a reakcióelegyet 8 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és ezután a kivált szilárd 20 5 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 11
