200327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retinhatású, piridilcsoporttal és tetralincsoporttal diszubsztituált acetilének és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
befolyásolhatjuk. Habár nem isrn írjük az ODC aktivitás növekedésének valamennyi okát, azt tudjuk, hogy a 12-0-tetradekanoil-fobol-13-acetát (TPA) ODC aktivitást idéz elő. A retinsav ezt—a TPA által indukált—ODC aktivitást gátolja. A találmány szerint előállított vegytlletek—amint azt a Cancer Research 1662-1670 (1975) helyen ismertetett eljárás alapján végzett kísérlet bizonyítja - - szintén gátolják az ODC TPA által kiváltott aktivitását A találmány szerinti eljárás célvegytileteit az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. A szintetikus kániában járatos szakember számára világos, hogy az itt megadott körülmények specifikus megvalósítások, amelyeket bármely (1) képletű vegyületre általánosíthatunk. Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlaton szereplő B jelentése alkoxi-karbonil-csoport, X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, előnyösen klóratom. A következőkben részletesen ismertetjük az 1. reakcióvázlatban szereplő vegytlletek előállítását Az 1. reakcióvázlat szerint a következőképpen készítjük el az etinil-tetrahidronaftalin-fragmenst* Az (1) képletű 2,5-dihidroxi-2,5-dimetil-hexánt a megfelelő dikloridjává alakítjuk úgy, hogy a dihidroxi-vegyületet hidrogén-klorid gázzal reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végezzük úgy, hogy a hidroxi-vegyület vizes sósav-oldatban készített szuszpenzióján hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át a telített oldat eléréséig. A diklorid kicsapódik az oldatból a hidrogén-klorid gázzal történő telítődés közben. A kristályos csapadékot összegyűjtjük, ismételten vízzel mossuk, majd például vákuumban szárítjuk. A (3) vegyületet a tetrametil-tetrahidronaftmnt úgy állítjuk elő, hogy a 2,5-diklőr-2,5-dim etil-hexánt benzollal reagáltatjuk Friedel-Crafts reakcióban. Például a 2,5-diklór-vegyületet -10 és+10 *C közötti hőmérsékletre hűtött benzolban oldjuk, majd a 2,5-diklór-vegytlletre számítva mintegy 50% mólfelesleg- , ben vízmentes alumínium-kloridot adunk hozzá. A vízmentes alumínium-klorid hozzáadása után az elegy et 10 és 50 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten 1-6 órán át, előnyösen 3 órán át kevertetjük. Az oldatot ezután 30 perc és 2 óra közötti ideig, előnyösen 1 órán keresztül forraljuk. Akapott oldatot savanyítjuk, mad a terméket extrakcióval és egyéb úton, például frakcionált desztillációval nyerjük ki. A (4) képletű ketont úgy állítjuk elő, hogy a tetrahidronaftalint alumínium-klorid jelenlétében acetilkloriddal reagáltatjuk. Az alumínium-kloridból poláros inert oldószerben, inert gáz atmoszférában, alacsony hőmérsékleten, azaz -10 és +10 *C között szuszpenziót készítünk. Inert gázként alkalmazhatunk argont vagy nitrogént, előnyösen argont A reakciót előnyösen oldószerben, például metilén-kloridban végezzük. Az elumínium-klorid szuszpenzióhoz adjuk a tetrahidronaftalint és az acetil-kloridot, csepegtető tölcséren vagy hasonló berendezésen át A tetrahidronaftalinra vonatkoztatva acetil-kloridból 5% \ oí,’mínium-kloridból 10%-os mólfelesleget alkalmazunk, a reakciót kevertetéssel végezzük 0,5-3 4, előnyösen 2 órán át 10-50 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Ezután a reakciót vízzel és/vagy jéggel befagyasztjuk, a terméket extraháljuk és desztillációval vagy más megfelelő' módszerrel tovább tisztítjuk. Az (5) képletű vegyület acetilén-csoportját úgy alakítjuk Id, hogy lítium-diizopropil-amiddal vagy más hasonló bázissal alacsony hőmérsékleten inert atmoszférában reagáltatjuk a (4) vegyületet A reakciót éter-típusú oldószerben, például diaUdl-éterben vagy ciklikus éterben, például tetrahidrofuránban, piránban vagy hasonló oldószerben végezzük. Közelebbről, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a lítiumdiizopropil-amidot in situ fejlesztjük, diizopropilamint keverve valamely száraz oldószerbe, például tetrahidrofuránba, amit azután inat atmoszféra alatt -70 és -50 *C közötti hőmérsékletre hűtünk, és ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk ekvivalens mennyiségű aüdl-lítium vegyület, például n-butil-lítium megfelelő oldószerrel készített oldatát, és megfelelő ideig kevertetjük, így lítium-diizopropil-amid keletkezik (LDA). Ehhez a reakcióelegyhez adjuk hozzá a (4) képletű ketont (legalább 10% mólfeleslegben) miután feloldottuk a reakció oldószerében és lehűtöttük az LDA hőmérsékletére. Rövid kevertetés után a reakcióelegyhez mintegy 20%-os mólfeleslegben dialkil-klórfoszfátot, előnyösen dietil-klór-foszfátot adunk, máj az elegyet fokozatosan engedjük szobahőmérsékletre melegedni. Ezt az elegyet ezután egy második lítium-diizopropil-amid oldathoz adjuk, amelyet in situ készítünk, száraz oldószerben, inert atmoszférában, előnyösen argóiban, alacsony hőmérsékleten (például -78 *C-on). Ezt követően a reakeióelegyet újra felmelegítjük szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük hosszabb ideig, előnyösen 10-20 óráig, még előnyösebben 15 (káig. Az oldatot savanyítjuk és a terméket ismert módon kinyerjük. A (6) képletű vegyületeket víz és oxigén kizárásával készítjük. Oldószerként valamely száraz, éter-típusú oldószert, például dialkil-étert vagy ciklikus étert, például furánt vagy piránt, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. Először elkészítjük az (5) képletű vegyület oldatát inert atmoszféra, például argonvagy nitrogénatmoszféra alatt, majd erős bázist, például n-butil-lítiumot adunk az oldathoz (mintegy 10%-os mólfeleslegben). Areagáltatást alacsony,-10 és +10 *C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 *C körül kezdjük. A reakeióelegyet rövid ideig, például 30 perc és 2 óra közötti ideig kevertetjük, majd a reakció oldószerében oldott 10%-os mólfeleslegben lévő izzított cink-kloridot adunk hozzá. A reakeióelegyet további 1-3 órán keresztül kevertetjük a kezdeti hőmérsékleten, majd a hőmérsékletet 10-40 percre szobahőmérsékletre emeljük. A (6) képletű vegyületekkel való összekapcsoláshoz a megfelelő savból, anyagok, a savak, úgy képzőnk észtert, hogy a savat a megfelelő alkoholban oldva tionil-klorid jelenlétében forraljuk, vagy a savat és az alkoholt diciklohexil-karbodiimid vagy dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatjuk. Az (I) képletű vegyület előállításához a piridin-vegyületet száraz reakció-oldószerben oldjuk és megközelítőleg a (6) képletű vegyülettel megegyező mólkoncentrációban alkalmazzuk. Ezt az oldatot hozzá4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
