200313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásellenes hatású 2,4,5-triszubsztituált-fenol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200313 B 29 30 Hljflda 4-(/4-Acetil-2-edl-5-hidroxi-fenoxi/-metiI)-2-hid roxi-benzoesav etilészter 0,75 g 2,4-dihidroxi-5-etil-acetofenon, 1,23 g etil-2-acetoxi-4-(bróm-metil)-benzoát, 0,57 g káliumkarbonát és katalitikus mennyiségű káliumjodid elegyét metil-etil-ketonban éjjelen át visszafolyatás mellett forraljuk. A forró elegyet leszűtjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát/hexán elegy ból átkristályosítjuk és 130 mg kívánt címbeli vegyűletet kapunk. Op.: 145-146 *C. Elemanalízis a C20H22O6 képlet alapján: számított: C: 67,02, H: 6,18%, mén: C: 68,16, H: 6,15%. 143. példa 4-(/4-Acetil-2-etil-5-hidroxi-fenoxi/-metiI)-2-hid roxi-benzoesav A címbeli vegyűletet a megfeleld etilészterből vizes etanolban káliumhidroxiddal melegítve, 69% termeléssel áUítjuk elő. Op.: 214-216 *C. Elemanalízis a CtgHig06 képlet alapján: számított: C: 65,45, H: 5,49% mért: C: 65,67, H: 5,60% A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekrtS kimutattuk, hogy in vivo aktivitással rendelkeznek számos olyan rendszerben, amelyeket a hatá-. sós gyulladásgátló szerek meghatározására alkalmaznak. A gyógyszerészeti hatást az alábbi tesztvizsgálati rendszerekben mutattuk ki. Karragén Próba A találmány szerinti vegyületeket gyulladásellenes hatás szempontjából C. A. Winter, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 1111.544 /1962/ közleményében leírt eljárása szerint vizsgáltuk. A tesztvizsgálatban patkányok hátsó mancsába karragént injekcióztunk. A vizsgált vegyületeket az injekció előtt adagoltuk az állatoknak és az injektálást követő gyulladás gátlásának százalékáthatároztukmeg kontroll állatokkalöszszehasonlítva. A kísérlet eredményeit az I. táblázatban közöljük. I. táblázat folytatása Vegyület Példa száma Százalékos inhibiálás 106 64 118 53 119 55 131 41 135 31 ______1__________________ * A vegyületeket 50 mg/kg intraperitoneális dózisban adagoltuk. Arachidonsav által indukált fül ödéma tesztvizsgálát Nőstény BALB/C egereket (Charles River, 18-20 g súlyú) ötös csoportokra osztottunk. Arachidonsavat 20 oldottunk etanolban és 200 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk. Minden egérnek a jobb fül belső felületébe 2 mg arachidonsavat adagolunk. Ezt a gyulladáskeltő dózist 10 ml-es automatikus pipettával adagoltuk. A bal fülbe (kontroll) etanolt adagol- 25 tunk. Ezt a gyulladáskeltő dózist 10 ml-es automatikus pipettával adagoltuk. A bal fülbe (kontroll) etanolt adagoltunk. A hatóanyagot helyileg alkalmaztuk etanol alapú gél formájában mindkét fül teljes külső felületére egy órával az arachidonsav adagolása előtt. 30 Az ödémát a fül súlyának növekedése révén mértük. Az arachidonsav vagy a hordozóanyag beadagolása után egy órával 7 mm átmérőjű fülmintát vettünk mindkét fülből. A fül ödéma értékét úgy határoztuk meg, hogy a jobb fül minta (kezelt fül) súlyát kivon- 35 tűk a bal fül (kontroll) súllyal, majd minden egércsoport esetében az eredményt átlagoltuk a vegyület és koncentráció szerint Az eredményeket a II. táblázatban közöljük. 40 n. táblázat Arachidonsav indukált fül ödéma inhibiciója I. táblázat Vegyület Dózis* Fül duzzadás A Karragén Próbában mutatott gyulladásgátló hatás 45 Példa <%) százalékos száma inhibiálása Vegyület Százalékos Példa inhibiálás 20 1 száma 47 0,05 52 50 48 0,05 13,6 19 26 49 0,05 31 20 19 50 0,05 29-47 47 53-65 51 0,05 43 48 30 0,1 31 49 43 55 53 0,05 24 50 50,82 55 0,05 43-59 51 79 1 57 53 50-60 56 0,05 6 55 70 59 0,05 0 68 33 60 68 1 46 80 31 78 1 46 81 26 80 1 9 85 15 81 0,028 59 97 38 85 1 3 104 61 65 95 1 17 16
