200262. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként optikailag aktív tetrahidro-2-furanon-származékokat tartalmazó fungicid készítmények és eljárás a hatóanyagok előállítására
3 HU 200262 B 4 -(metoxi-acetil )-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-araino-tetrahidro-2-furanon racemát oldatát optikailag aktiv fázis mellett az enantiomerekre választjuk, és az (aS,l’R)-3-[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2-furanont az oldatból izoláljuk. Optikailag aktiv, szilárd fázisként például acilezett cellulózt alkalmazunk. Előnyösen például az acetilezett vagy benzoilezett cellulóz, például triacetil-cellulóz vagy tri- (3-metil-benzoil l-cellulóz. A találmány szerinti eljái-ás egy előnyös megvalósitási változata szerint a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat szerinti négy enantiomert az eredeti kettő helyett egyetlen elválasztási lépésben is szétválaszthatjuk. Ebben az eljárásban az elválasztandó elegyet hexán-izopropanol (1:1) arányú elegyével készített oldatként visszük fel a módosított cellulóz optikailag aktív fázisra, és megfelelő mobil fázissal (futtatószerrel) egymás utón oldjuk le azokat. Stacioner fázisként előnyösen acilezett (például acetilezett vagy benzoilezett) cellulózt, főleg tri- (3-metil- benzoil )-cellulózt alkalmazunk, majd az elúciót hexán-izopropanol eleggyel (1:1-9:1) eluálunk. A leoldott izomerek oldatait frakciókban fogjuk fel, és az izomereket az oldószer bepárlása után bepárlási maradékként izoláljuk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös megvalósitási változata szerint az izomer elegy elválasztása során melléktermékként keletkezett, 140 °C olvadáspontú (aS,l’S)(aR,l’R)-enantiomer párt ismét a kiindulási eleggyé racemizálhatjuk. A racemizálást vagy izomerizálást például hóközléssel végezhetjük, például az (aS,l’S)(aR,l’R)-enantiomer pórt 140-180 °C hőmérsékleten olvadékban tartva, előnyösen valamely tetraalkil-ammónium-só, például tetrabutil-ammónium-bromid jelenlétében végezhetjük, az egyensúly beállásáig. A keletkezett, ismét a két diasztereomer enantiomer-párból álló terméket ezután visszavezethetjük az elválasztási folyamatba. Ez az utólagos vissza-izomerizálási eljárás ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Eljárhatunk úgy is, hogy az (aR,l’S)-3- -[N-(metoxi-acetil)-N-(3-klór-2,6-difenil-metil)]-amino-tetrahidro-2-furanont úgy racemizáljuk, hogy a laktongyűrűt először valamely bázikus szerrel felnyitjuk, majd alkalmas körülmények között gyúrűzórást végzünk. Az igy előállított racemát ugyancsak visszavezethető az elválasztási eljárásba. Az enentiomerek abszolút konfigurációját röntgen-szerkezeti analizissel határoztuk meg, és az alábbiakban adjuk meg: (aS,rs)-enantiomer: (A) képlet (aR,l’R)-enantiomer: (B) képlet (aR,l’S)-enantiomer: (C) képlet (aS,l’R)-enantiomer: (D) képlet Ugyancsak a találmány targya eljárás (aR,l ’R) (aS ,1 ’R )-3- [N- (metoxi-acetU )-N- (3- -klór-2,6-dimetil-fenil)]-amino-tetrahidro-2- -furanon előállítására, mely lényegesen erősebb fungicid hatással rendelkezik, mint a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett racemát. Ez a diasztereomer pár növényi fungicidként 1:1 arányban, illetve hozzávetőlegesen 1:1 arányban (45:55— -55:45) különösen alkalmas. Ez az eljárás ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Az előállítási eljárásban a) egy közbenső termék két izomer jének elválasztási eljárását, és b) egy utólagos klórozási lépést kombinálunk az E-reakcióvázlat értelmében. A klórozás során keletkezett (aR.l’R)- és (aS,l’R)-enantiomer elegy önmagában is alkalmazható fungicidként, vagy felhasználható a továbbiakban az (aS,l’R)-enantiomer előállítására, az a) lépésben alkalmazott kromatográfiás módszer során. A kiindulásként alkalmazott racém 3-[N- (metoxi-acetil )-N-( 2,6- dimetil-f enil) ]-amino-tetrahidro-2-furanont a DE-OS 2,804,299 számú nyilvánosságrahozatali irat és a GB-PS 1,577,702 számú szabadalmi leírás ismerteti. A fenti a) kromatográfiás elválasztási lépésben bármely ismert hordozóanyagot alkalmazhatunk, például szilikagélt, Ak03-t vagy szerves polimer-gyantákat (poliamidot, poliakrilamidot és hasonlókat), továbbá agarózt, sepharoset, mindenekelőtt azonban módosított cellulózszármazékokat. Különösen előnyös az acetilezett vagy benzoilezett cellulóz. Az (l,R)-3-[N-(metoxi-acetil-N-(2,6-dimetil-f enil )]-amino-tetrahidro-2-f uránon klórozását előnyösen inert oldószerben végezzük. A lépésben alkalmazható oldószerek például a következők: klórozott, aromás és alifás szénhidrogének, például klór-benzol, metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid és hasonlók. Különösen alkalmasak a rövidszénláncú alkén-karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, propionsav. Előnyösen oldószerként hangyasavat alkalmazunk. A klórozást előnyösen 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten végezzük. Ugyancsak előnyös, ha a klórozást Lewis-savak, például alumínium-klorid, cink-klorid, vasdID-klorid és ón(IV)-klorid jelenlétében végezzük. Lewis-savként előnyösen vas(III)-kloridot alkalmazunk. A Lewis-savakat a klórozandó (l,R)-izomer mennyiségére számítva 1-8 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk. Végezhetjük azonban a klórozást Lewis-savak nélkül is. A klórozást atmoszferikus, vagy kissé emelt nyomáson végezzük. Klórozószerként például szulfuril-kloridot, előnyösen azonban klórt alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
