200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására

HU 200185 B

von stb.) és emberen. A találmányunk tárgyát képezd eljárás szerint előállítható új cefalosporinok a Gramnegatív és Gram-pozitív baktériumok széles skálája ellen hatékonyak.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek számos Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmus ellen kifejtett in vitro hatékonyságát a sorozathígításos módszerrel (folyékony táptalajon) határozzuk meg és a minimális gátlási koncentráció formájában [jig/ml] adjuk meg.

Az alábbi teszt-vegyttleteket alkalmazzuk:

A-vegyület= 6R-(6a,7ß)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8- oxo-13-dioxolo[4 3-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-me til]-7-(fenoxi-acetíl-amino)-cef-3-em-4-karbonsavnátriumsó;

B-vegyület= 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(amino-4-tiazolilHmetoxi-iniino>acetil-amino]-3-[( 1-etil-l ,4-dihid ro-7-metil-4-oxo-í,8-naftirifm-3-il)-karbonil-oxi-me til]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;

C-vegyület= 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[)2-amino-4-tiazolü)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[(5-etil-5,8-di hidro-8-oxo-1,3-dioxolo[43-g]kinolin-7-il)-karbonil -oxi-metilé]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;

T tóh\Á7M

(I) általános keletű vegyületek in vitro minimális gátlási koncentrációi Otg/ml)

5

Kórokozó

A

Teszt vegyület B C

D

E

F

G

H

Escherichia coli 48

2

0,5

035

8

2

8

32

0,5

Kebsiella pneumoniae A

1

0,5

035

2

1

4

32

0,5

Enterobacter cloacae 9570A

2

2

1

8

2

8

32

2

Enterobacter cloacae 948-1

2

1

8

2

8

32

4

Enterobacter cloacae 2367-2

1

16

2

4

1

32

32

4

Enterobacter cloacae 7099

0,5

8

0,5

2

0,5

2

2

2

Enterobacter cloacae 214

2

8

0,5

8

2

64

32

4

Proteus vulgaris ATCC 6380

0,5

0,25

0,063

4

0,5

4

32

0,5

Proteus mirabilis

0,5

0,16

0,008

03

03

4

0,5

0,031

Serratia marcescens SM

1

1

0,5

4

1

4

32

1

Pseudomonas aeruqinosa Stone 130

32

128

16

16

32

32

32

8

Pseudomonas aeruqinosa 503-56

64

128

32

32

64

64

64

32

Staphylococcus aureus Smith

035

2

2

0,063

0,25

035

0,25

0,25

Staphylococcus aureus 95

4

8

4

2

4

4

0,5

0,5

D-vegyület= 6R-(6a,7ß)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4- dihidro-7-(4-formil-1 -piperazinil)-4-oxo-kinolin-3- il]-karbonil-oxi-metil]-8-oxo-7-(fenoxi-acetil-amino) -cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;

5 E-vegyület= 6R-(6a,7ß)-3-[(5-etil-5,8-dihidro-8- oxo-13-dioxolo[43-g]kinolin-7-il)-karbonil-oxi-me til]-8-oxo-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;

F-vegyület= 6R-(6a,7ß)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-di- 10 hidro-7-(4-formil-1 -piperazinil)-4-oxo-ldnolin-3-il]karbonil-oxi-metil]-7-(2-tienil-acetil-amino)-cef-3- em-4-karbonsav-nátriumsó;

G-vegyület= 6R-(6a,7ß)-3-[[l-etil-6-fluor-l,4- dihidro-7-( 1 -pirrolidinü)-4-oxo-kinolin-3-il] -karbo- 15 nil-oxi-metil]-7-(fenoxi-acetil-amino)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó;

H-vegyület= 6R-(6a,7ß)-(Z)-7-[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetŰ-amino]-3-[[l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(l-pirrolidinil)-4-oxo-lrinolin-3-il]- 20 karbonil-oxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriusó.

A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.

6

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyieteket emlősök bakteriális fertőzéseinek kezelésére előnyösen kb. 5-500 mg/kg, különösen kb. 10- 100 mg/kg, különösen előnyösen kb. 10-55 mg/kg napi dózisban adagolhatjuk. A találmányunk szerinti el- 50

járással előállítható új cefalosporinokat a penicillin- és cefalosporin-terápiában ismert bármely megfelelő adagolási módszerrel beadhatjuk. Különösen előnyösnek bizonyult az intravénás, intramuszkuláris és enterális adagolási mód. 55

A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű sirat és hidrátjaikat a hatóanyagot és szokásos inert szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmé- 60

nyék formájában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajirat, poli(alkilénglikolokat), vazelint stb. alkalmazunk. A gyógyászati készíunények szilárdak (pl. tab- 65

letta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények adott esetben sterilezhetők, illetve szokásos segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), valamint más gyógyászatilag álékes anyagirat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű sók illetve hidrátjaik előnyösen párénterálisan adagolhatók és e célból liofilizátumok vagy szárazpor alakjában készíthetők ki, amelyek szokásos ágensekkel (pl. vízzel, izotóniás konyhasó-oldattal, oldásközvetítőkkel pl. propilénglikollal) hígítva használhatók fel.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

6R-(6a,7ß)-3-[(l-etil- l,4-dihidro-7-metil-4-oxol,8-naftiridin-3-il)-karbonil-oxi-metil]-7-(fenoxi-ace

4