200185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-sók előállítására

HU 200185 B

Találmányunk (I) általános képletű új cefalosporin-sók (mely képletben

mi értéke 0 vagy 1;

R1 jelentése (a) vagy (b) képié tűcsoport vagy (c) általános képletű csoport, ahol R130 jelentése adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos aJkilcsoport,

R jelentése 1-4 szénatomos alül-, 3-7 szénatomos cikloalldl-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)vagy halogén-fenil-csoport,

Z jelentése R^-C csoport vagy nitrogénatom, ahol R30 hidrogén- vagy halogénatomot jelent;

R32 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy formilcsoporttal helyettesített 5- vagy 6-tagú N-heterociklikus gyűrű, amely adott esetben egy kénatomot vagy egy további nitrogénatomot is tartalmazhat; és

R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy

R32 és R33 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képeznek; és

kijelentése gyógy ászatilag alkalmas bázis kationja) és hidrátjaik előállítására vonatkozik.

A leírásban használt »1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil—, etil-, n-propil-, izopropil-, tercier butilcsoport stb.).

A „halogénatom kifejezés a klór-, bróm-, jód- és fluoratomot öleli fel, feltéve, hogy mást nem közlünk.

A „halogén-fenil-csoport kifejezés egyszeresen vagy többszörösen halogénezett fenilcsoportokra vonatkozik, ahol a helyettesítő pl. klór-, bróm- vagy flumatom lehet

A„halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport kifejezés pL klór-, fluor- vagy brómatommal helyettesített

1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelöl.

A »3-7 szénatomos cikíoalkilcsoport+ kifejezésen

3- 7-tagú telített karbociklikus gyűrűk értendők (pl. ciklqmopil-.ciklóbutil-, ciklohexil csoport stb.).

R32 és R33 együtt 1-4 szénatomos alkilén-dioxicsoportot képezhet pl. -O-CH2O-, -0-(CH2)2-0-, - 0-(CH2)3-a, -0-(CH2)4-0-, -0-CH(CH3)3- vagy - 0-CH(CH3)-CH(CH3-C)- csoport stb. Ez esetben előnyösen 5- vagy 6-tagú kondenzált gyűrűt képeznek.

A (c) általános képletű acilcsoport pl. 2-(2-amino-4- tiazoM-il)-2-izopropoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetil-, 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(karboxi-metoxi-imino)-acetil-, 2-(2- amino-tiazd-4-il)-2-(karboxi-izopropoxi-imino)-ace til-csoport stb. lehet

Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a

3-helyzetben levő Idnolonil-, illetve aza-kinplonilszubátituensekben Z jelentése R^-C, ahol R30 hidrogén-, klór- vagy fluoratomot előnyösen hidrogénvagy fluoratomot képvisel.

R3 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen etilcsoport), halogén-(l-4 szénatomos alkil)-csoport (különösen fluor-etil-csoport) vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport (különösen cikkraropilcsoport).

R32 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport) vagy piperazinilcsoport amely a 4-helyzetű nitrogénatomon adott esetben Ids szénatomszámú alkil-(előnyösen metil>helyettesítőt hordozhat

R33 jelentése előnyösen hidrogén-, klór- vagy fluoratom, különösen hidrogén- vagy fluoratom, különösen előnyösen fluoratom.

Az (I) általános képletű vegyületek a 3-helyzetben 5 kinolonü-, illetve aza-kinolonil-csoportként előnyösen (IX), (X), (XI), (xn), (XIII), (XIV), (XV), (xvd, (xvn), (xvm), (xdq, (xx), (xxi), (xxn), (xxi-II), (XXTV), (XXV) vagy (XXVI) kéipletű csoportcí. tartalmaznak.

10 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 jelentése (c) általános képletű csoport ahol R130 jelentése metilcsoport vagy valamely (d) általános képletű csoport, ahol R22 és R23 15 hidrogénatomot vagy metilcajportot képvisel;

Z jelentése R30-C, ahol R3a hidrogén- vagy halogénatomot jelent;

R31 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, halogéri-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil- 20 csoport;

R32 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, piperazinilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piperazjnilcsoport és

R33 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és a 25 megfelelő hidrátok.

A (c) részképletű csoportok szín-forma—azaz Z- forma—vagy túlnyomórészt szín-formát tartalmazó keverékek alakjában vannak jelen.

Az (I) általános képletű sók alkálifémsók (pl. nát- 30 rium- vagy kálium sók), ammónitimsók, alkáliföld' fémsók (pl kalciumsók), szerves bázisokkal, pl. aminokkal (pl N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N*-dibenzil-etiléndiaminnal, alkilaminokkal vagy dialkil-aminokkal) vagy aminosavakkal 35 (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók lehetnek.

Az (I) általános képletű cefalosporin-sók hidratálhatók. A hidratálódás a vegyületek előállítási eljárása során játszódhat le vagy a vízmentes vegyület higroszkópikus tulajdonságai miatt fokozatosan követ- 40 kezhetbe.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű cefalosporin-sókat oly módon állíthatjuk eló, hogy valamely (II) ídtajánosképletű karbonsavat (mely képletben m, R1, R , R32 és R33 je- 45 lentése a fent megadott) legalább ekvimoláris mennyiségű gyógy ászatilag alkalmas bázissal reagáltatunk és a kapott sót adott esetben víz jelenlétében vagy a légköri nedvességtartalom hatására só-hidrát alakjában nyerjük.

50 A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű sókat és (údrátjaikat önmagában ismert módon állíthatjuk eló. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a (H) általános képletű karbonsavat ekvimoláris mennyiségű kívánt bázissal reagáltatjuk, 55 célszerűen oldószerben (pl. vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban stb.). A sóképzésnél a hómérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb vagy alacso- 60 nyabb hőmérsékleten (pl. 0-50 *C-on) dolgoyhatunk.

A hidrátok az előállítási eljárás során általában automatikusan képződnek vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkőpikus tulajdonságai révén keletkeznek. A hidrátok célzott előállítása oly módon történ- 65 hét, hogy a teljesen vagy részben vízmentes terméket

2