200181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kéntartalmú triciklikus laktámok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 200181 B hűdés kockázata, például ha a beteg nemrégiben esett át egy szívrohamon vagy hűdésen, vagy ha olyan sebészeti műtét előtt áll, mely sebészetileg indukált szervi iszkémiát igényel, például egy nyitott-szívvagy koronáriás by-pass műtét előtt. Ilyenkor a kezelést addig kell folytatni, míg az iszkémia kockázata lényegében megszűnik. Az iszkémia kezelése során beadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változhat olyan tényezőktől függően, mint a hatóanyag összetétele és az alkalmazott egységdózis, a beadás módja, a kezelés időtartama, a kezelt beteg kora és neme, valamint a kezelt rendellenesség természete és mértéke. A beadandó hatóanyag teljes mennyisége körülbelül 0,1 mg/g-tól körülbelül 100 mg/kg-ig, előnyösen 03 mg/kg-tól 30 mg/kg-ig terjed. Az egységdózis 25- 525 mg hatóanyagot tartalmaz, és beadható naponta egyszer vagy többször. Az (I) általános képlett! vegyületet beadhatjuk valamely gyógyászati hordozóanyaggal együtt, hagyományos egységdózisformák alakjában orálisan, parenterálisan, helyileg stb., amint azt az alábbiakban leírjuk. Az (I) általános képlett! vegyületek, mint kardiotonikumok (a szív összehúzó erejét növelő szerek) alkalmazhatóságát úgy határozzuk meg, hogy a vizsgált vegyületet valamely alkalmas hordozóanyaggal együtt, 0,1-100 mg/kg-os dózisban intravénásán, intraperitoneálisan (hasnyálmirigybe), intraduodenálisan (nyombélbe) vagy az emésztőrendszeren át beadjuk egy hím vagy nőstény kutyának. A kutyákat elaltatjuk, majd előkészítjük a vizsgálatra oly módon, hogy egy alkalmas artériát (például egy nyaki vagy feji ütőeret) és egy (például nyaki vagy torkolati vénát izolálunk, és 0,1%-os Heparin-nátriummal töltött polietilén katétert vezetünk bele az artériás vérnyomás mérése, illetve a vizsgálat során alkalmazott szerek beadása céljából, A mellkast úgy tárjuk fel, hogy a szegycsontot a középvonalban átvágjuk vagy a bordaközi hely baloldali ötödénél egy metszést végzünk, és a szív megtámasztására szívbuüki bölcsőt alakítunk ki. Aszívizom-összehúzó erő mérésére a jobb vagy a bal kamrába egy Walton-Brodie nyúlásmérő bélyeget varrunk be. A felszálló aorta tövénél elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt a szívteljesítmény és a koszorúén véráram különbségének mérésére. A baloldali pitvarba vagy kamrába is bevezethetünk egy katétert a balpitvari, illetve a balkamrai nyomás kijelzésére. A szívelégtelenséget úgy idézzük elő, hogy a szíven átáramló vérbe beadagolunk 20- 40 mg/kg nátrium-pentobarbitalt vagy 4 mg/kg propranolol-hidrokloridot, amit azután a nátrium-pentobarbital esetén 0,25-2 mg/kg/perc, a propranolol-hidroklorid esetén pedig 0,18 mg/kg/perc sebességű folyamatos infúzió követ E szívteljesítmény-csökkentő szerek bármelyikének beadása után az artériás vérnyomás látványosan megnő, a szív teljesítménye pedig jelentősen romlik. Ezen hatások megszűntetése jelzi a vizsgált vegyület kardiotonikus hatását A kardiotonia kezelése során beadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változhat olyan tényezőktől függően, mint a hatóanyag összetétele és az alkalmazott egységdózis, a kezelés időtartama, a kezelt beteg kora és neme, valamint a kezelt rendellenesség természete és mértéke. A beadandó hatóanyag teljes mennyisége körülbelül 0,1 mg/kg-tól kö11 rülbelül 100 mg/kg-ig, előnyösen 03 mg/kg-tól 20 mg/kg-ig terjed. Az egységdózis 25-500 mg hatóanyagot tartalmaz, és beadható naponta egyszer vagy többször. Az (I) általános képlett! vegyületet beadhatjuk valamely gyógyászati hordozóanyaggal együtt, hagyományos egységdózisformák alakjában orálisan, párén terálisan, helyileg stb., amint azt az alábbiakban leírjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kívánt gyógyászati hatás elérésére a megfelelő összetételű készítmény alakjában adjuk be a betegnek. Tehát a találmány további tárgyát képezi olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek az (I) általános képlett! vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségéből és valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagból állnak. Egy vegyület gyógyászatilag hatásos mennyisége az a mennyiség, mellyel eredményt érünk el vagy a kezelendő körülményekre hatást gyakorolunk. Az (I) általános képlett! vegyületet beadhatjuk valamely gyógyászati hordozóanyaggal együtt, hagyományos egységdózisformák alakjában orálisan, parenterálisan, helyileg stb. A „beteg kifejezés itt olyan emlőst jelent - az embert is beleértve - mely bizonyos körülmények fennállása, sérülés vagy betegség miatt kezelésre szorul Orális beadáshoz a vegyöletekből a szakma állásában a gyógyszerkészítmények gyártására használatos módszerek bármelyikével előállíthatunk szilárd vagy folyékony készítményeket, mint például kapszulák, pirulák, tabletták, rombuszgyógyszerek, cukorkák, olvadékok, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd egységdózisforma lehet egy közönséges kemény vagy lágy zselatin kapszula, mely tartalmazhat például felületaktív anyagokat, lubrikánsokat és inert töltőanyagokat, mint laktóz, szacharóz, kalcium-foszfát vagy kukoricakeményítő. A találmány egy másik megvalósítási módja szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hagyományos tabletta-alapanyagokkal, mint laktóz, szacharóz, vagy kukoricakeményítő, kötőanyagokkal - mint például akácia, kukoricakeményítő vagy zselatin -, dezintegráló (a beadás után a tabletta szétesését és feloldódását elősegítő) szerekkel - mint például burgonyakeményítő, alginsav, kukoricakeményítő vagy guargumi -, lubrikánsokkal (ezeknek célja a tabletta-granulátumok folyási tulajdonságainak javítása, továbbá annak megakadályozása, hogy a tabletta beragadjon a présszerszámba) - mint például (alkum, sztearinsav, magnézium-, kalcium- vagy cinksztearát -, valamint színező és ízesítő szerekkel - melyek arra szolgálnak, hogy a tabletta szebb kivitelű és így a beteg számára elfogadhatóbb legyen - tablettákká dolgozzuk fel. Orális beadásra szánt folyékony egységdózisformák előállításához alkalmas adalékok például a víz és az alkoholok- mint etanol vagy benzil-alkohol - és a polietilén-alkoholok, valamely gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag és szuszpendáló vagy emulgeáló szerek hozzáadásával vagy anélkül. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamely fiziológiailag elfogadható hígítószerben, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal készített injektálható dózisok alakjában beadhatók parenterálisan, vagyis szubkután (bőr alá), intravénásán, intramuszkulárisan (izomba) vagy intraperitone-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
