200179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(/meta-szubsztituált/-fenil-glicin-amido)-1-karba-1-detia-cefémek előállítására
17 HU 200179 B 18 bonil/-amino)-acetamido)-3-klór-3-( 1 -karba-1 -detiaccefém)-4-karboxilátot oldunk 25 ml etilacetát és 5 ml metanol elegyében. 300 mg aktív szénre felvitt palládium katalizátort 10 ml etanol, 2 ml metanol és 2 ml etilacetát elegyében szuszpendálunk. A palládium katalizátor elegyét 10 percig 40 psi nyomáson hidrogénezzük. Ezután a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a p-nitrobenzil-észter etilacetát/metanolos oldatát és az elegy et 2 óráig 40 psi nyomáson hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 520 mg habos 7ß-(2’-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamidtV-fenil>2’-(N-A-butoxi-kárbonil/-amino>aceta mido)-3-kldr-3-(l-kari>a-l-detia-cefém)-4-karbonsa vat kapunk 16. példa 7ß-i2*-iR.Sl-2’-fm-/etil-szulfonamido/-fenill-2*-ami no-acetamido’)-3-klór-3-l-íkarba-l-detia-cefém'>-4- karbonsav trifluor-ecetsavas só 520 mg 7ß-(2,-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamido/fenil)-2’-(N-/t-butoxi-karbonil/-amino)-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-detia-cefém)-4-karbonsavat szobahőmérsékleten 15 ml trifluorecetsavval elegyítünk. Az oldatot 10 percig állni hagyjuk majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml dietilétert adunk és az oldatot addig keverjük és ultrahanggal kezeljük, amíg csapadék nem válik ki. A csapadékot leszűrjük és 40 *C-on 10 percig vákuumban szárítjuk. 350 mg, 64,2% 7ß-(2’-(R,S)-2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-de tia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót kapunk. 17. példa 7B-í2*-ÍRl-2,-fm-/etil-szulfonamido/-fenill-2,-aminQ-acetamido1-3-klór-3-n -karba-1 -detia-ceféml-4- karbonsav. diionos só 165 mg 7ß-(2’-(R,S)-2,-(m-/etil-szulfonamidQ/fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-l-de tia-cefém)-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sót oldunk 13 ml vízben és néhány csepp acetonitril elegyében. Az oldatot analitikai HPLC kromatográfia segítségével Ci8 reverz fázisú oszlopon, gradiens víztől acetonitril feléé haladó eluens alkalmazásával kromatografáljuk. Ezen a rendszeren többszöri elválasztást végzünk és 10 mg 7ß-(2,-(R)-2’-(m-/etil-szulfonamido/-fenil)-2’-amino-acetamido)-3-klór-3-(l-karba-ldetia-cefém)-4-karbonsav diionos sót kapunk. NMR(500MHz, DMSO-dő): 8 1,18 (t, 3), 1,49- 1,44 (m, 2), 2,46-2,27 (m, 2), 3,10 (m, 3), 3,69 (m, 1), 4,60 (s, 1), 5,22 (széles d, 1, J=4,55Hz), 7,12,7,16, 738,730 (m, 5). 18. példa 7ß;f2*-(RV2,-(m-/propil-szulfonamido/-fenin-2,-am inQ-acetamidoV3-klór-3-a-karba-l-detia-cefém'l-4- karbonsav. diionos só Az előző példák eljárásai szerint körülbelül 100 mg címbeli vegyületet állítunk elő. NMR(300 MHz, DMSO-dő): 8 0,9 (t), l,4(m), 165 (m), 2,3 (d,), 3,0 (t), 3.7 (m), 4,6 (s), 5,2 (s), 7,2 (m), 9,Ks). FABMS:(M++1) = 471. lg. példa 7ß-(2,-nü-2’-(m-/izopropü-sztdfonamido/-fenil)-2,_amino-acetamidoV3-klór-3 -(1 -karba-1 -detia-cefémlr 4-karbonsav. diinos só Az előző példák eljárásai szerint körülbelül 138g címbeli m-(izopropil-szulfonamido)-vegyületet állítunk elő (66%). NMR(300MHz, DMSO-dé): ß 13 (m), 1,4 (m), 23 (d), 3,8 (m), 4,7 (s), 53 (s), 73 (m), 93 (s). FABMS:(M++1) = 471 UV/EtOH/: lom = 264 tun; tmu — 10100. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képleté optikailag aktív vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellmezve, hogy Q2 jelentése hidrogénatom vagy karboxilcsoport védőcsoport, azzal a feltétellel, hogy Q és Q2 jelentése egyszerre nem hidrogénatom, az aminocsoport és/vagy karboxilcsoport védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (Ai) (ül) általános képleté vegyületet, ahol az általános képletben Q2 jelentése a fent megadott, RlSC>2-NH-C6Hi4-NH2-CO-t tartalmazó oldallánc bevitelére alkalmas szerrel acilezzük, majd a keletkezett (II) általános képleté vegyületről, amennyiben Q2 jelentése hidrogénatomtól eltérő karboxilcsoport védőcsoportot és bármely jelenlévő aminocsoport védőcsoportot eltávolítjuk; és kívánt esetben (A2) a (II) általános képleté vegyületből, ahol az általános képletben Q jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport védőcsoport, az (I) általános kfyleté vegyület racém keverékét rezolváljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képleté vegyület előállítására, ahol az általános képletben Rí jelentése metilcsopoit vagy etilcsoport, azzal jellmezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti A2 eljárás az (I) általános képleté 7ß-({2’-(R)-2’-[m-(metil-szdfbnamido)-fenil]-2’-amino-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-ldetia-cefém)-4-karbonsav előállítására, azzal jellmezve, hogy 7ß-{2’-(R)-2’-[m-(metil-szulfonamido]-fenil-2’-N-t-butoxi-karbonil)-amino)-acetamido} -3-klór-3-[l -karba-1 -detia-cefém]-4-karbonsavból indulunk ki. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képleté 7ß-{2’-(R)-2,-[m-(etil-szulfonamido)-fenil]- 2’-amino-acetamido}-3-klór-3-(l-karba-l-detia-ce - fém)-4-karbonsav előállítására, azzal jellmezve, hogy a 7ß-{2’-(R3)-2’-[m-(etil-szulfonamido)-fenil]-2’amino-acetamido) -3-klór-3-(l-karba-1 -detia-cefem-4-karbonsavat rezolválunk. 5. Eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellmezve, hogy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képleté vegyületet vagy gyógyószerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hígító és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé eldolgozzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
