200178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxid-származékok előállítására
1 2 nyi mennyiségű (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel vagy ennek hidrokloridjával kezeljük; e kép* leiben Y, Z és A jelentése a zelőbbiefcben meghatározott és X jelentése klór- vagy brómatom. Ezt a reakciót rendszerint a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, lényegében vízmentes körülmények között, legalább 1 egyenértéknyi megfelelő szokásos bázis jelenlétében. A reakciót általában kb. 0 *C — kb. 50 *C hőmérsékleten hajtjuk végre, kb. 1/2 - kb. 125 óra időtartamon át, bár rendszerint a legcélszerűbben a reakciót kb. szobahőmérsékleten végezhetjük, miután a reakciőpartnereket csökkentett hőmérsékleten — pl. 0-10 *C-on — összehoztuk. Bármelyik közömbös szerves oldószer alkalmazható, de általában kívánatos olyan oldószerek alkalmazása, amilyenek az aromás szénhidrogének, halogénezett, rövidszénláncú szénhidrogének, rövidszénláncú alkil-ketonok, rövidszénláncú alkil-észterek (rövidszénláncú alkán-szénhidrogén-karbonsavakkal képezve), rövidszénláncú dialkil-étere, a dioxán és a tetrahidrofurán. Kitüntetett aromás szénhidrogének pl. a következők: benzol, toluol és xilol; kitüntetett halogénezett rövidszénláncú szénhidrogén pl. a metilénklorid, kloroform, etilén-diklorid és a s-tetraklór-etán; kitüntetett rövidszénláncú alkil-keton pl. az aceton, metíil-etil-keton és metil-izobutil-keton; kitüntetett rövidszénláncú alkil-észterek a metilacetát, etilacetát, izopropilacetát, metilpropionát és etilpropionát; kitüntetett rövidszénláncú dialkil-éterek pl. a dietiléter, diizopropiléter és di-n-butiléter. A találmány szerinti eljárásban megfelelő standard bázisok pl. az alkálifém- és alkáliföldfém-oxidok, -hidrogénkarbonátok és -karbonátok, pl. a magnéziumoxid, nátrium-hidrogénkarbonát, nátriumkarbonát és magnéziumkarbonát, valamint a tercier aminok, pl. a trietilamin, NJí-dimetil-anilin és a piridin. Meg kell jegyeznünk, hogy az alkalmazott standard bázisnak megfelelő mennyiségben kell jelen lennie a reakció során felszabadult hidrogénhalogenid semlegesítésére. A leginkább kitüntetett ilyen bázis a trietilamin, mivel könnyen eltávolítható a reakcióelegyből, oldhatatlan szilárd hidrogénhalogenid alakjában, csapadékként A reakciót előnyösen vékonyrétegkromatográfiával követjük, ily módon meghatározhatjuk a reakció teljes lefolyásához szükséges reakcióidőt ugyanakkor elkerülhetjük a szükségtelen melegítéssel járó költségeket és a szükségtelenül hosszú reakcióidőt amely növelheti a melléktermékek mennyiségét és csökkentheti a kitermelést A találmány szerinti új 4-aciloxi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -diox id-származékok előállításához szükséges kiindulási anyagok mind ismert vegyületek. így pl. a 4-hidroxi-2- metil-N-(2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazin-2-karboxa mid-l,l-dioxid (piroxikám), 4-hidroxi-2-metil-N-(6- metil-2-piridinil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid és a 4-hidroxi-2-metil-N-(2-tiazolil)- 2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid teljes leírása megtalálható a 3,891,584 sz. amerikai egyesült HU államokbeli szabadalmi leírásban (szabadalmas: J-G. Lombardino), valamint J. G. Lombardino et al cikkében, amely a J. Med. Chem. 16, p. 493,1973 helyén jelent meg) ideérve e vçgyületek könnyen hozzáférhető szerves anyagokból kiinduló szintézisét). A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként szükséges többi, nagyon hasonló oxikám könnyen hozzáférhető a szakember számára jól ismert eljárások révén (1. a jelen leírásnak a technika állására vonatkozó részében idézett, a többi oxikámra vonatkozó szabadalmi hivatkozásokat). A találmány szerinti eljárásban acilezőszerként alkalmazott savhalogenidek viszont új vegyületek, amelyeket úgy állítunk elő, hogy a megfelelő 4-aminoraetil-benzoesavat vagy annak egy hidrogénhalogeniddel képzett savaddíciós sóját egy megfelelő halogénezőszerrel (pl. tionilkloriddal vagy -bromiddal vagy oxililkloriddal) kezeljük, a szerves szintézis klasszikus módszerei szerint, amelyeket részletesebben a leírás következő részeiben (N-Y. készítmény) fogunk ismertetni. A 4-aminometil-benzoesav-szánnazékok zömmel ugyancsak új vegyületek, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az ismert alfa-klór-p-toluilsavat a megfelelő szerves am innal reagáltatjuk az ismert szerveskémiai eljárás szerint, amelyet a következőkben részletesebben a leírás kísérleti részének elején (A-M. készítmény) fogunk ismertetni. A találmány szerinti oxikám elő-gyógyszerek ízületi gyulladás elleni szerekként a gyógyászatban való alkalmazásra könnyen átalakíthatók. így pl. a 2-metil-4- /4-(piperidino-metil)-benzoiloxi/-N-(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-kaiboxamid-l;l-dioxid, a találmány szerinti egyik jellegzetes és előnyben részesített vegyület gyulladásgátló aktivitást mutat a standard, karragenin által indukált patkányláb ödéma tesztből (C. A. Winter et al., Proc. Exp.Biol.Med.lll, p. 544, 1962). Ennek során azt találtuk, hogy a vegyület 47%os duzzadás-csökkenést vált ki 32 mg/kg dózis-szinten, orális bevitel esetén. Az itt leírt p-amino-metilbenzoil-származékok további előnyös tulajdonságokat mutatnak. A 2-metil-4-/4-piperidino-metil-benzoiloxi/-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-kaiboxa mid-l,l-dioxid biológiai hozzáférhetőségi értéke patkányban 84%; oldható híg savban és stabil híg savban 37 *C-on több mint 24 órán át; ezenkívül nagy hatékonyságot mutat gyulladásgátló/fájdalomcsillapító szerként az állatokba napi egyszeri dózisban való bevitel mellett A találmány szerinti többi elő-gyógyszerrel hasonló eredményeket kapunk. A találmány szerinti, itt leírt oxikám elő-gyógyszerek orálisan, parenterálisan vagy helyileg vihetők be. Ezeket a vegyületeket általában a legelőnyösebben kb. 5,0 mg-kb. 1000 mg napi dózisban vihetők be, bár szükségszerűen változtatásokra lehet szükség a kezelendő beteg súlyától és állapotától, valamint a választott konkrét beviteli módtól függően. Legelőnyösebben azonban a kb. 0,08 mg - kb. 16 mg/kg-testtömeg/nap dózis-szint alkalmazható. Emellett azonban még mindig előfordulnak variációk a kezelendő állat fajtájától, az említett gyógyszerre adott egyedi vála178 200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
