200176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 2-/4-(2-furoil-(2-piperazin)-1-il/-4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-hcl vízmentes delta-alakjának előállítására
HU 200176 B 3 lenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új alak víztartalma hosszabb tárolási idő után sem lépi túl az 13%-os értéket A prazosin-hidroklorid 5-alakját legfeljebb, de semmi esetre sem több, mint 1,5% víztartalommal vízmentesnek tekintjük. A találmányt az 1. ábrával és a következő példákkal magyarázzuk. Az 1. ábrán prazosin-hidroklorid találmány szerinti 8-alakjának infravörös spektruma látható. 1 .példa a) Prazosin-hidrokloríd-hidiát 5-alakjának előállítása 50 literes reaktorban 2,4 kg (6,53 mól) prazosinbázist 9 lit«' metilén-glikolban, 8,5 liter vízben és 7 liter (12,1 mól) jégecetben szuszpendálunk, és körülbelül 75 *C hőmérsékleten hevítjük, míg oldat keletkezik. Az oldathoz adunk 100 g tonsilt és 100 g aktív szenet és a reakcióoldatot körülbelül 90-100 *C hőmérsékleten felhevített szűrősávon derítőszűréssel 100 literes reaktorba juttatjuk. Amég forró körülbelül 80-90 *C-os szűriethez 10 perc alatt 450 g (8,4 mól) ammónium-klorid 15 liter vízzel készített oldatát adjuk, miközben a prazosinhidroklorid kicsapódik. Az elegyet még körülbelül 15 percig keverjük, és közben 20 *C hőmérsékletre hűtjük. A terméket leszívatjuk, körülbelül 2,5 liter vízzel, majd 2,5 lit» metanollal mossuk. A lehető legjobban kipréseljük, majd a terméket vákuumban 100 ‘C hőmérsékleten jól megszárítjuk. A száraz prazosin-hidroklorid-hidiát 5-alakjának a kitermelése 1,9 kg. hl Praznsin-hidrolclnrid-mfttannlát-S-alak rfőállí. lása Az előállított száraz (1,9 kg) hidrátot 7,6 liter metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót az oldószer visszafolyt hőmérsékletén körülbelül 30 percig hevítjük. Ezután a terméket leszívatjuk és 1,9 liter metanollal mossuk. Levegőn szárítás után 2,0 kg prazosinhidrokloridmetanolát-6-alakot kapunk. Elemanalízis eredmények a C19H21N5O4 x HCLx CH3OH képlet alapján (451,5): számított: C: 53,15, H: 530, N: 15,50, Cl: 7,85%, talált: C: 53,10, H: 5,71, N: 1538, Cl: 7,81%. Olvadáspont (DTA-val meghatározva): 265 ‘C (bomlik), a metanol eltávolítása 110-160 *C-on történik. Megjegyzés: az a-prazosin metanolét alakja 275 ‘C-on olvad, illetve bomlik. 2. példa Prazosin-hidroklorid-Salak előállítása 2,0 kg prazosin-hidroklorid-metanolát-5-alakot 105-110 *C hőmérsékleten vákuumban (10 mbar) 15 órán keresztül szárítunk. Kitermelés: 1,7 kg (61%, a prazosin-bázisra vonatkoztatva) Olvadáspont (DTA-val meghatározva): 265 *C (bomlik). 1 1 1 IR (KBr'> 3445 cm'1,1010 cm'1,768 cm'1 (jellemző sávok. _ Elemanalízis eredmények a C219H21N5O4 x HC1 képlet alkján (4193): 4 számított C: 54,34, H: 5,28, N: 16,68,Cl:8,44%, talált C: 54,31, H: 532, N: 16,6, Ck 8,32%. Megjegyzés: Az a-prazosin 275 'C-on olvad illetve bomlik. 3-nélda összehasonlító vizsgálatok A2. példa szerint kapott S-alakot összehasonlítjuk a kereskedelmi forgalomban kapható q-alakkal (gyártja: Pfizer). Mindkét termékből 03%-os vizes szuszpenziót készítünk, és a szuszpenziókat 72 órán keresztül erős fénynek tesszük ki. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg: a 5 A minta maradék hatóanyagtartalma 38% 68% a minta elszíneződése erős, barna gyenge elszíneződés kromatogram ^ 1+5 zóna 1+3 zóna 1}A a-alak kromatogramján a hatóanyagon kívül még 5 zóna található, ami erős bomlásra enged következtetni. réteg: Kieselgél 60 F254 futtató elegy: ettt-acetát:metanol:dietil-amin= 20:12:5 A táblázat azt is mutatja, hogy az új szigma-alak fénystabilitása az ismert a-alakét meghaladja. Altét módosult vízoldékonyságában is mutatkozik különbség, ahogy az alábbi táblázat mutatja: Idő (perc) 2 5 10 15 30 60 25 ‘C-os vízben oldódó mennyiség, mg/50ml a-alak 53 5,8 63 6,6 6,9 63 szigma-alak 5,4 5,4 53 53 53 5,1 Látható, hogy a szigma-alak oldódási viselkedése sokkal egyenletesebb. Ennek gyógyászati készítmények (pl. oldatok, tabletták, granulátumok) előállítása során van jelentősége, mert az egyenletes oldódás pontok adagolást, jobb reprodukálhatóságot biztosít SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás 2-/4-(2-fiiroil)-2-(2-piperazin)-1-U/-4- amino-6,7-dimetoxi-kinazolin-lüdroklorid 5-alakjának előállítására, amely ó-módosulat kálium-bromidban felvett infravörös színképében az abszorpciós sávok a következő frekvenciákon, illetve hullámhosszoknál találhatók: 3445 cm' (2.980 pm), 1010 cm'1 (9,90 pm), 7® cm'1 (13,03 pm), azzal jellemezve, hogy- az (I) képletű 2-/4-<2-furoil)-(2-piperazin)-1 -il/- 4-amino-6,7-dimetoxi-kinazolint (prazoan-bőzist) savval, majd kloridsóval kezeljük, a hidroklorid csapadékot elválasztjuk és jól szárítjuk,- az így kapott (II) képletű prazosin - hidrokloridhidrát-6-alakot metanollal reagáltatjuk és- ezután a keletkezett (ül) képletű prazosin-hidroklorid-metanolát-6-alakot megszárítva a kristálymetanolt eltávolítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
