200175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav-származékok előállítására
HU 200175 B gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóivá alakíthatjuk. Előnyösen képezhetünk savaddíciós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval, szövés savakkal, így előállíthatunk kloridokat, bromidokat, 4-metilfenil-szulfonátokat, metánszulfonátokat, maleátokát, fumarátokát, benzoátokat Kívánt esetben ismert módon előállíthatjuk az (I) általános képlett! vegyületek vagy gyógyászati lag alkalmazható savaddíciós sóik hidrátjait is. A kiindulási (II) általános képlett! lanolin származékok (mely képletben R, R1, R2, és R3 jelentése a fent megadott) például l-etil-6,7,8-trifluor-4-oxól,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (2.057.440. számú brit szabadalmi leírás) és különböző bőr-származékok, így például az (V) általános képlett! bőr-származékok (mely képletben R jelentése 2-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy fluorobórsav vizes vagy szerves közegben végzett reagáltatásával állíthatók elő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. Példa 1,59 g (1 -etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-Q3 /j-difluoro-bór-vegyületet lJ29g piperazinnal reagál tatunk 8 ml dimetü-szulfoxidban 100 *C-on, 3 óráig. Ezután 12,6 ml 6 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk a reakcióelegyhez, és újra felmelegítve forrásig 2 órán át hidrolizáljuk még melegen megszűrjük, 96 %-os ecetsavval a reakcióelegy pH- ját7-re állítjuk, majd 15 ml vízzel hígítjuk. Az így kapott kristályos masszát egy éjszakán át hűtjflk. A kivált kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,61 g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely olvadáspontja 234-236 *C. Analízis a C16H17F2N3O3 képlet alapján: számított: C: 56,9, H: 5,07, N: 12,45%, talált- C: 56,75, H: 5,02, N: 12,48%. 2. Példa 1,99 g (l-etil-6,7,8-brifluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-Q .^j-diacetáto-bór-vegyületet 1^29 g piperazinnal reagál tatunk 8 ml dimetil-szulfoxidban 110 *C-on 2 órán át Ezután 20 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk hozzá, és 1 órán át refluxáltatjuk. Areakcióelegyet megszűrjük és 90%-os ecetsavval a pH-t 7-es értékre állítjuk. A kivált kristályokat 10 ml vízzel való hígítás és hűtés után kiszűrjük, szárítjuk. l,59gokkersárgal-etil-6,8- difluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-kar bonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 234 *C. Analízis a C16H17F2N3O3 körlet alkján: számított C: 56,90, H: 5,07, N: 12,45%, talált C: 57,03, H: 5,1 l.N: 1231%. 3. Példa 1,06 g (1 -etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-ü3, ;-dipropionáto-bór-vegyüle 3 tét 0,64 g piperazinnal reagál tatunk a 2. példában megadott módon 4 ml dimetil-szulfoxidban. Ezután 63 ml 6 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk hozzá, és egy órán át refluxáltatjuk. Szűrés után 96%-os ecetsavval a pH-t 7-re állítjuk, 10 ml vizet adunk hozzá, és egy éjszakán át hűtjük. Akivált kristályokat kiszűrjük, és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 0,74 g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo- 7-piperazino-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amely 232-236 *C-on olvad. Analízis a C16H17F2N3O3 képlet alapján: számított C: 56,90, H: 5,07, N: 12,45%, talált C: 56,85, H: 5,00, N: 12,39%. 4. Példa 1.06 g (1 -etil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-Q3 .^-difluoro-bór-vegyületet 13 g 1-metil-piperazinnal reagál tatunk 8 ml dimetilszulfoxidban az 1. példában megadott módon. A feldolgozás után 134 g l-etil-6,8-diíluor-l,4-dihidro-4- oxo-7-(l-metil-piperazino)-kinolin-3-karbonsavat karunk, amelynek olvadáspontja 237-240 *C. Analízis a C17H19F2N3O3 körlet alapján: számított C: 58,10, H: 5,45, N: 11,91%, talált C: 58,00, H: 5,46, N: 11,95%. 5. Példa 1,99 g (l-etil-6,73-tnfluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-S-karboxiláto-flr.^j-diacetáto-bór-vegyüleet 13 g 1-metil-piperazinnal reagál tatunk a 2. példában megadott módon. 130 g l-etil-6,8-difluor-l,4-<lihidro-4-oxo-7-(lmetil-piperazino)-kmolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 238-240 *C. Analízis a C17H19F2N3O3 képlet alkján: számított C: 58,10, H: 5,45, N: 11,91%, talált C: 58,19, H: 533, N: 11,87%. 6. Példa 1.06 g (l-etiI-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-ű3,04)-dipropionáto-bór-vegyüle tét reagáltatunk 0,75 g 1-metil-piperazinnal a 3. példában megadott módon. 0,79 g l-etil-6,8-difluor-l,4-dihidiü-4-oxo-7-(lmetil-piperazino)-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 239-240 *C. Analízis a C17H19F2N3O3 képlet alapján: számított C: 58,10, H: 5,45, N: 11,91%, talált C: 57,95, H: 537, N: 11,90%. 7. Példa 337 g (1 -/2-fluOT-etiV-6,73Mrifluor-1,4-dihidro- 4-oxo-kinolin-3-karboxiláto-Ü' “Vdifluoro-bór-vegyületet 3,0 g 1-metil-piperazinnal reagáltatunk 20 ml dimetil-szulfoxidban 80-90 ‘C on, 2 óráig. Ezután 50 ml 3 vegyes %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk a reakcióelegyhez, és forrásig melegítve 2 órán át hidrolizáljuk. Melegen szűrjük és 96%-os ecetsavval a pH-t 7-re állítjuk. 20 ml vizet adunk hozzá és az így kapott kristályos szuszpenziót 5 órán át 5 ’C-on hűtjük. A kristályt kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 2,88 g (78%) 1 -(2-fluor-etil)-6,8-difluor-1,4-dihidro- 7-(4-metiI-l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat kapunk, amelyből sósavas sótképzünk. A sósavas só olvadáspontja 268-270 *C. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
