200173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analógok közbülső termékeinek előállítására
1 HU 200173B 2 A találmány 6-oxo-prosztaglandio-származékok előállítására alkalmas közbenső termékek előállítására vonatkozik. A 6-oxo-prosztaglandin-származékok a VI képletfl 6-oxo-POEi és a VII képletű 6-oxo-PGFia. Erek és analógjaik szelektív és a prosztaglandlnokra jellemző értékes gyógyászati hatást, különösen vérnyomáscsökkentő, gyomorsav kiválasztást és gyomorfekélyt gátló, méhösszehúzód’st és magzatelhajtást stimuláló, luteolitikus és antinidációs hatást mutatnak és magas vérnyomás, perifériás keringési rendellenességek kezelésére, cerebrális trombózis és miokardialis infarktus kezelésére és megelőzésére, gyomorfekély kezelésére, terhesség megszakítására, nőstény emlősök szülésének megindítására, károsodott termékenység kezelésére és nőstény emlősök nemi ciklusának, fogamzásának és havi vérzésének szabályozására alkalmasak (1. a 4.215.142. számú amerikai egyesült államokbeli és a 2.753.986. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást). A VÜI képletű 2-dekarboxi-2-glikoloU-6-oxo- PGEi 6-oxo-PGEi származék szelektív és erős sejtvédő hatású és nagyon csekély toxicitású, a más prosztaglandinokra jellemző gyógyászati hatása aránylag gyenge és ezért sejtkárosodás kezelésére (különféle emberi szervezetek vagy rendszerek olyan betegségének kezelésére, amely sejtkárosodással jár, 1. a 4.443.478. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), igen hatékony szerként használható. Ennek megfelelően a 6-oxo-prosztaglandin analógok (így a 6-oxo-PGEi és 6-oxo-PGFia és analógjaik, amelyekre a későbbiekben 6-oxo-PG-ként utalunk) szelektívebb gyógyászati hatást mutatnak, ami az analógok módosított vázával függ öszsze, így remélhetőleg a jövőben gyógyszerré fejleszthetők. Az [A] reakcióvázlaton a 6-oxo-PG-k előállítására alkalmas eljárást mutatunk be (1. a 4.215.142. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), amelyben a THP tetrahidropiran-2-U-csoportot jelent. Ennek az eljárásnak hátránya, hogy sok eljárási lépést igényel. A 6-oxo-PGEi előállítására ismert eljárásokban az a -eldallánc a reakciósor különböző lépéseiben vezethető be. Azonban az ilyen eljárásokban csak a reakciólépések sorrendje változik. Az [A] reakcióvázlaton bemutatott eljárást úgy választottuk ki, hogy a legszemléletesebben lehessen összehasonlítani a találmány szerinti közbenső termékek felhasználásával megvalósított új előállítási eljárással. Azt találtuk, hogy például a 6-oxo-PGEi új reakciósorral, ú j közbenső termékek felhasználásával is előállító, mint azt a [B] reakcióvázlat mutatja, ahol THP jelentése a fenti. Látható, hogy az (A) vegyületből kiindulva az ismert eljárás ([A] reakcióvázlat) szerint 9 lépés szükséges a 6-oxo-PGFi előállításához, míg a találmány intermedierek segítségével az eljárás ([B] reakcióvázlat) mindössze 4 lépésből áll. Emellett a [B] reakcióvázlat reakciói, így az acilezés és dekarboxilezés könnyen végrehajthatók. Végeredményben a [B] reakcióvázlat szerinti eljárás megvalósítáisához kevesebb időre van szükség és az összhozam is megnő, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ami az összköltség megfelelő mértékű csökkentéséhez vezet. A találmány szerint (I) általános képletű vegyÜ- leteket állítunk elő — ebben a képletben transz-vlnilén-csoportot (azaz hn / C-C 1 / H csoportot) vagy etiléncsoportot (azaz -CH2-CH2-csoportot) jelent, R2 hidrogénatom, R3 e^es kötés vagy 1 —4 szénatomos alküéncsoport, R 1—8 szénatomos alkilcsoport, 4—7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely egy 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített vagy fenoxicsoport, amely egy halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal helyettesített, R5 tetrahi<Uopiranilcsopprt, és W -COOR1, - CH2OR5 vagy -CH(ORj)CH2OR5, általános képletű csoport (amelyben R1 1 —4 szénatomos alkilcsoport, R° 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 jelentése a fenti és R5’ 1—4 szénatomos alkoxi(1—4 szénatomos)alkücsoport, azzal a feltétellel, hogy ha R3 egyes kötést jelent, R4 helyettesített fenoxicsoporttól eltérő jelentésű. Nyüvánvaló, hogy a leírásban és az igénypontokban a különböző szimbólumok meghatározásaiban az alkil- és alldléncsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az eddig említett és a leírásban a későbbiekben előforduló szerkezeti képletekben a szaggatott vonal (—) az a-konfigurációt, a vonal a b-konfigurációt, a hullámos vonal (~~) pedig vagy az a- vagy a ß-Jpnfiguräciot, vagy azok keverékét jelenti. RJ jelentésében az 1—4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etüén, trimetilén, tetrametilén-csoport vagy ezek izomerje lehet. R4 jelentésében az 1—8 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil, heptil és oktilcsoport és ezek izomerjei. Az R4-gyel jelölt legalább 1 —6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4—7 szénatomos cikloalkilcsoport például az olyan ciklobutü-, ciklopentil, ciklohexil- és cikloheptilcsoport, amelyekben az előbbiek egy hidrogénatomja 1—6 szénatomos alkilcsopqrttal van helyettesítve. Az R4 jelentésében a fenoxiesoportot helyettesítő halogénatom pcüdát|l a fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Előnyös -R-R4 csoportok például az n-pentil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetU-pentU-, 1,2- dimetil-pentil-, 1,4-dimetil-pentil-, 1-etü-pentil-, 2- etil-pentil-, 1-propü-pentU-, 2-propU-pentü-, nhexil-, 1-metU-hexil-, 2-metil-hexil-, 1,1-dimetühexü-, 1-etü-hexU-, 2-etil-hexil-, n-heptil-, 2-etüheptil-, n-nonil-, n-undecü-, (l-propü)-ciklobutil-, (l-butü)-ciklobutü-, (l-pentil)-ciklobutil-, (2-propil)-ciklobutil-, (3-etU)-ciklobutü-, (3-propü)-ciklobutil-, (2-etU)-ciklopentU-, (2-propü)-ciklopentil, (2-butil)-ciklopentil-, (3-butil)-ciklopentil-, (3-etil)-ciklohexil-, (4-metil)-ciklohexil-, (4-etil)ciklohexil-, (4-propil)-ciklohexil-, (3-klór-fenoxi)metü-, (4-klór-fenoxi)-metil- és (3-trifluor-metilfenoxi)-metil-csoport; az n-pentil-, 2-metü-hexil-, 3- klór-fenoxi-metü- és 3-butü-ciklopentü-csoport Az (I) általános képletben W1 -COOR1 általános képletű csoport jelentésében az R'-gycl jelölt 1—4 2
