200168. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás benzimidazol-származék előállítására
1 MU 20016«8 2 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képlett! benzimidazol-szirmazékok előállítására. Ismeretes, hogy az (I) általános képletű 5(6)szubsztituált benzimidazol-2-karbamát származékok anthclmintikus hatásuk következtében a gyógyászatban alkalmazatók. A fenti általános képletben a jelen szabadalmi leírásban a változó szubsztituensek jelentése mindig a következő: R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogén-atom. Az 5(6)-szubsztituens helyzetének jelölésére rövidítésként 5-szubsztituenst írunk — amivel azonban nem kívánjuk rögzíteni a helyet. A termék leírását és szintézisét ismertetik például az alábbi szabadalmi leírások:1.123.317., 1.464.326. sz. nagy-britanniai, valamint 2.438.120. sz.NSZK-beli, illetve 817.763. sz. belga, továbá 3.738.993. sz .és 4.076.827. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, valamint a 182.763. és 182.782. sz. magyar szabadalmi leírások. A fentebb említett szabadalmak szerint például az 5-alkil-szulfeniI-csoport kialakítása lényegében 3 módon történhet: 1) Az l,2-N-szubsztituált-4-halogén-benzolt, vagy 5-haIogén-benzimidazol-2-karbamátot alkátimerkaptiddal, vagy nátrium-hidrogénszulfiddal és ezt követően alkil- vagy aril-halogeniddel reagál tátják. 2) Az !,2-N-szubsztituált-4-halogén-benzolból vagy 5(6)-halogén-benzimidazol-2-karbamátból alkáli-rodaniddal nyert tiocián savészterből nátriumszulfidos redukcióval kapott 5-merkaptán-származékból alkil- vagy aril-halogeniddel kapják a tioétert (182.763. sz. magyar szabadalmi leírás). 3) Az 1,2-N-szubsztituált benzolt a 4-helyen vagy abenzimidazol-2-karbamátot az 5 (6)-helyen szulfoklórozzák, a kapott szulfokloridot merkaptánná, illetve diszulfiddá redukálják, majd ezekből alkilvagy aril-halogeniddel állítják elő a tioétert (182.782. lsz. magyar szabadalmi leírás). Az említett reakció-utak közös jellemzője, hogy több lépcsőben építik fel a molekulát, és az egyes lépések hozama sokszor alatta marad a gazdaságos megvalósítás kívánalmainak, és a mellékreakciók tág lehetőségei miatt nem szolgáltatnak egységes terméket. A célvegyülctek előállításának új fejezetét nyitotta meg az az. alapgondolat, hogy kiindulási anyagként (II) általános képletű benzimidazolt alkalmaztak, amelycK ismert fungicid hatóanyagok és így azokat a növényvédőszer-ipar igényeinek ellátására nagyiparilag gyártják, kereskedelmi forgalomban is kaphatók. Ebből a kiindulási anyagból a 187.782. sz. magyar szabadalmi leírás a példák szerint kb. 43, ill. 60%-os hozammal ígéri Albendazo! előállítását. A 182.794. sz. szabadalmi leírás szerint előállított 5-rodán-származéknak a 182.763. szabadalmi leírás szerint nátrium-szulfidos redukciója a leírások példáiban ugyanezek kiindulási anyagra számítva kb. 84—86% hozamot ígérnek. Ennél az eljárásváltozatnál azonban az üzcmcsítéskor jelentős problémák jelentkeznek: cianid-ionok keletkeznek a reakció során és ez jelentős biztonságtechnikai intézkedéseket igényel. További probléma, hogy a reakciótermék tisztasága nem megfeleld: a termék VR vékonyrétegkromatogrammja több szennyező foltot is tartalmaz, ami 7—8 melléktermék jelenlétére, 8—10% szennyezésre is utalhat. Maga az eljárás legalább 3 lépcsős, a nátrium-szulfidos redukció kellemetlen szaggal jár. Az alábbiakban ismer tetendő, találmányunk tárgyát képező eljárásunk egy új lehetőséget biztosít a kívánt molekula felépítésére e tárgykörben ezidáig nem alkalmazott új gondolatmenet szerint. A találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű benzimidazol származékok előállítására oly módon, hogy (II) általános képletű klór-benzimidazol-származékot (III) képletű propil-szulfenil-halogeniddel reagáltatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószer jelenlétében 0—80 ‘C hőmérsékleten játszatjuk le, lényetében Friedel. Crafts típusú reakcióval. A kiindulási anyagul szolgáló (III) általános képletű vegyületek ismertek. A reakcióhoz alumínium-klorid katalizátort adhatunk. A reakcióhoz oldószerként alkalmazhatunk ecetsavat, vagy hangyasavat. Alumínium-klorid katalizátor alkalmazása esetén használhatunk továbbá hidrogéneket.például diklór-etánt, triklór-etilént, széntetrakloridot. A találmányunk szerinti eljárást a példákban ismertetjük részletesebben anélkül, hogy az oltalmi kört e példákra korlátoznánk. 1. Példa 19,9 g 2-karbometoxiamino-benzimidazolt feloldunk 100 ml jégecetben (víztart. 0,1 %) és hűtés közben 20 *C-on hozzácsepegtetünk 11,0 gpropilszulfenil-kloridot. Ezután forró vízfürdőn addig melegítjük, amíg a sósav-fejlődés be nemfejeződik (3-4 óra). Szobahőfokra hűtjük, a szuszpenziót szűrjük, a szűrőn maradó anyagot hideg vízzel savmentesre mossuk és megszárítjuk. A termék 23—24 g5-propil-szulfenil-karbometoxi-amino-benzimidazol. Op.: 208—210 *C. Hozam: 86,9%. 2. Példal9,l g 2-karbometoxiamino-benzimidazolt 100 ml széntetrakloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 13,3 g alumínium-ldoridot, majd 0 *C- on hozzácsepegtetünk 11 gpropil-szulfenilkloridot. Ezután a hőmérsékletet óvatosan forrásig emeljük és itt tartjuk a sósav-gáz fejlődésének befejeződéséig. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük. Ha a jég elolvadt, szűrjük, a szűrőn maradó anyagot vízzel savmentesre mossuk, szárítjuk. A termék 21 g 5 - propil-szulfenil-2-karbometoxi-amino-benzimidazol. Op.: 208—210 ”C. Hozam: 72,2%. SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolszármazékok előállítására R1 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — (II) általános képletű benzimidazol-származékból R1 jelentése a fenti — azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű benzimidazol-származékot— R! jelentése a fenti — (III) képletű propil-szulfenil-ha logeniddel — X jelentése halogén —reagáltatunk, szerves oldószer jelenlétében 0—80 'C hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
