200165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidrokinolin-származékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányok és takarmány premixek előállítására
7 HU 200166 A 8 Lea-szám 0 2 4 6 8 10 12 Kontroll 2.8 6,6 9.0 26,9 72,9 124,1 267,3 S03"Na* 2.8 3.7 6,1 10,9 28,0 45,0 93,7 Glutation 2.8 3.3 4,7 9.1 16,3 34,1 51,6 L-aszkorbinsav 2,8 8,8 32,6 69,6 103,9 132,0 193,0 Kiviteli példák 1. példa 10 Négynyakú keverővei. hőmérővel, adagoló tölcsérrel, visszafolyató hűtővel ellátott lombikba betáplálunk 150tr. 10% vizel tartalmazó acetont, 105 tr. 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolint, 2,5 tr. piridint és hozzácsurgatunk 100 tr. cc HCl-t. Az elegyet 15 forrpontjáig melegítjük és 22 órán át ezen a hőfokon kevertetjük. Ezután visszahűtjük, 110 tr. 40%—os NaOH-ot adunk hozzá, keverjük forralás mellett, elválasztjuk az acetont és 40 tr. reagálatlan acetoanilt vákuumban ledesztilláljuk. A fenékter- 20 mék 60 tr. 80% tisztaságú 2,2-di(2’,2\4'-trimetill\2’-dihidrokinolin-6’-il)-propán, op.: 125— 135‘C. 2. példa Gőzzel fűthető, vízzel hűthető, hőmérővel, keve- 25 rővel, adagolónyílással ellátott autoklávba betáplálunk 100 tr. 2,2,4-trimetil-l ,2-dihidrokinolint, 2 tr. trietanol-amint, 280 tr. vízmentes acetont és 106 tr. cc HCl-t. A készüléket lezárjuk és nyomás alatt 12 órán át 72—75 °C-on kevertetjük, majd visszahűt- 30 jük 40 °C-ra, 100 tr. 40%-os NaOH oldattal közömbösítjük az elegyet, a vizes fázist elengedjük, a szerves fázisról előbb az acetont, majd vákuumban az acetoanilt ledesztilláljuk. Kitermelés: 62 tr. 78%-os 120—135 °C-on olvadó 2,2-di(2’,2\4’-trimetil- 35 r,2’-dihidrokinolin-6’-il)-propán. 3. példa Az 1. és 2. példa szerinti antioxidáns benzolból, majd izopropanolból jó kitermeléssel átkristályosítható, így teljesen fehér, 98% tisztaságú (HPLC 40 alapján), 156 °C-on olvadó terméket nyerünk, mely a 80%-oshoz hasonló biológiasi hatékonysággal rendelkezik. Az anyalúg bepárlásával kiváló minőségű gumiipari öregedésgátlót nyerünk. 4. példa 45 Az 1. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy aceton helyett metil-etil-ketont használunk. Kitermelés: 45 tr. 55% tisztaságú 2,2-di(2\2’,4,-trimetil-1 \2’-dihidrokinol-6-il)-bután. Hexánból, majd izopropanolból átkristályosítva 117—118 “C 50 olvadáspontú, 96—97% tisztaságú terméket kapunk, mely kiváló antioxidáns és szinergetikus hatása kokcidíosztatikumoknál 80%-os megtakarítást tesz lehetővé. Az anyalúgból nem színező gumiipari antioxidáns nyerhető. 55 5. példa Az 1. példa szerint járunk el, de ketonként metil- Izobutil-ketont alkalmazunk. Kitermelés: 20% kb. 50% tisztaságú 2,2-di(2\2\4’-trimetU-l\2,-dihidrokinol-6’-il)-izohexán. Átkristályosítás után 60 120—126 *C-on olvad. Felhasználása lásd 6. példa. 6. példa A 4. példa szerinti 98%-os anyagból 100 t.részt feloldunk 400 tr. min. 96%-os kénsavban, majd az elegyet lassan 80 °C-ra melegítjük, és 2—3 óra 65 hosszat ezen a hőmérsékleten >cagáltatjuk. A szulfonált terméket 1000 tr. víz és 1000 tr. jég keverékéhez csurgatjuk, a kivált szulfonsavat szűrjük. Szabad sav formájában forró vízből átkristályosítjuk, majd Na-sóvá alakítjuk. Az így nyert színtelen kristályos terméket súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés 105 tr. A 120 °C-on szárított tennék elemanalízise: C 55,1% (54,9), H 5,4% (5,42), N 4,56% (4,75), O 16,34% (16,27), S: 10,9% (10,85), Na 7,7% (7,8). A termék kiválóan alkalmas gyógyászati célra. 100 g vízben szobahőmérsékleten 25 g termék oldódik és 100 °C-on pedig 180 g 106—108 °C-on az anyag elveszti a kristályvizét, 251 °C-on sötétre színeződik, 260 °C-ig nem olvad és számottevően nem bomlik. 7. példa A 3. példa szerinti anyagból 100 tjészt feloldunk 600 tr. Ac20-ban, majd 2 órán keresztül forraljuk. A nyers termékről ledesztilláljuk az ecetsavat és az anhidrid felesleget, majd 600 tr. forró acetonból átkristályosítjuk. Kitermelés: 114 tr. 120—121 °C-on olvadó halványsárga kristály. 8. példa A 3. példa szerinti gyártásnál az NaOH oldatos közömbösítést és vizes rész elválasztását követően a reakcióelegyet HPLC-módszerrel vizsgáljuk a végtermékre vonatkozóan, valamint meghatározzuk víztartalmát. Ezt követően annyi acetont adunk hozzá, hogy 2,2’-di(2’,2\4’-trimetil-r,2,-dihidrokinol-6’-il)-propánra nézve 30%-os legyen. Az oldatot szobahőmérséklettől 50 °C-ig terjedő hőmérsékleten szűrjük, majd 10% víz hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályos elegyet szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés 57 tr. 95% tisztaságú 150— 152 8C op.-jú termék. Az anyalúg analízis után az új gyártási tételnél felhasználható. Ezzel kb. 95%os kitermelés érhető el. 9. példa 2,2-Di(2’,2,,4’-trimetil-r,2,-dihidrokinol-6’-il)propán sósavas sójának előállítása 39 g (0,1 mól) 5. példa szerinti vegyületet feloldunk 35 “C hőmérsékleten 500 ml acetonban, majd körülbelül 10 perc alatt 25 ml cc HC1 (0,29 mól) 200 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kivált kristályokat 2 óra hosszat kevertetjük, 16 órán át pihentetjük, majd szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 43,5 g (95%). A dihidroklorid 194 °C—210 °C közötti hőmérsékleten bomlik, majd sötétedik, végül megolvad, a szabad bázistól eltérően acetonban gyakortatüag oldhatatlan, de metanolban 30%-osnál töményebb oldat készíthető belőle. Metanolos oldata alkoholos KOH-val titrálva mólonként 2 mól sósavat tartalmaz. 5
