200165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidrokinolin-származékok, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, takarmányok és takarmány premixek előállítására
1 HU2001Ö6 A 2 A találmány tárgya eljárás nagytisztaságú, kristályos antioxidáns hatású 2,2,4-trimctil-l,2-dihidrokinolin ketonokkal képzett kondenzációs termékei és származék *i, valamint az új vegyületeket tartalmazó takarmányok és takarmány premixek, illetve gyógyászati készítmények előállítására. Az utóbbi évtizedekben az egész világon rendkívüli mértékben megnőtt különböző területeken az antioxidánsok alkalmazásának jelentősége, aminek egyenes következménye az egyre növekvő felhasználás. A legnagyobb felhasználó a műanyag és gumiipar, ahol az antioxidánsokkal szemben támasztott legfontosabb követelmény a specifikus hatékonyság, de ezen túlmenően fontos tényező a kompatibilitás, csekély hajlam a migrációra stb. Egyre fontosabb szerepet tölt be az antioxidánsok alkalmazása a mezőgazdaságban, az élelmiszeriparban, sőt az utóbbi időben az állatgyógyászatban és a humán terápiában is. Míg a gumi- és műanyagiparban számtalan amin és fenol-típusú anlioxidánst használnak, a takarmányok stabilizálására gyakorlatilag a 6-etoxi-l,2-dihidro-2,2,4- trimetil-kinolin (EMQ) és a 2,6-di(tcrcier-butil)hidroxi-toluol (BHT) terjedt el. A takarmánykeverékek stabilizálására felhasználható antioxidánsoknak egyidejűleg több lényeges követelménynek kell megfelelni, mint a széles hatásspektrum, több szubsztrátumra kiterjedő hatékonyság a csekély toxikusság, ill. optimális esetben az ártalmatlan típus. Ez utóbbi szempontot tartja szem előtt a WHO/FAO Nutrition Meeting Series No. 40 A, B, C, WHO/FOOD AU 67.29 ajánlása, mely szerint az említett célokra olyan antioxidánsokat kellene alkalmazni, melyek LD50 értéke meghaladja az 5 g/testsúly kg értéket. Ismeretes, hogy sem az EMQ, sem a BHT nem elégíti ki ezt a követelményt. Ennek ellenére mégis ez a két vegyület a legelfogadottabb, ami annak tudható be, hogy a fentebb említett komplex követelményeket-----a technika állásának jelenlegi szintjén-----ezek közelítik meg a legjobban. A6,6’-metilén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin) inkább a humán gyógyászatban alkalmazható radioszenzibilizáló tulajdonsága következtében, azonban a takarmányok stabilizálására nem bizonyult igazán alkalmasnak, mert metiléncsoportjának rendkívüli érzékenysége miatt az állatok zsírszövetében gyakran elszíneződés lépett fel. A 6,6’-etilidén-bisz(2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolin), másnéven XAX—M antioxidáns hatása jó, toxicitása alacsony, azonban oxidáció hatására az etilidéncsoport itt is oxidálódik, és a vegyületnek szintén van bizonyos színező hatása. A 162.358. sz. magyar szabadalmi leírás szerint előállított XAX—M további hátránya, hogy a termék kémiailag nem egységes, hanem a magyar szabadalmi leírás 4. oldala szerint a reakciófeltételektől függően változik a kondenzációs termékek polikondenzációs foka, azaz a dihidrokinolin egységek száma. A termékek, melyeket acctaldehides, illetve hosszabb szénatomszámú aldehides konden zálással kapnak, 2,4-dihidrokinolin egységet tartalmazó kondenzált molekulák elegyei. Állandó összetételük tehát nehezen biztosítható, holott ezt a felhasználó megkívánja. A tennék nagyobb tisztaságban történő előállítását célozta meg a 196.992. sz. és a 196.556. sz, magyar szabadalmi bejelentés. Gazdaságos és a gyakorlatban könnyen megvalósítható eljárást azonban eddig nem sikerült kidolgozni. Jelen találmányunk célja az volt, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, amelyek az ismert dihidrokinolin-származékok jó antioxidáns hatását megőrzik, tehát humán és állatgyógyászati felhasználhatóságát valamint a kokcidiosztatikumok hatását fokozzák, alacsony toxicitásúak, de ugyanakkor kémiailag egységes, jól definiálható szerkezetű anyagok. Azt találtuk, hogy a fent felsorolt követelményeknek megfelelő, tehát az említett hátrányoktól mentes új vegyületeket állíthatunk elő, ha a 2,2,4- trimetil-1.2-dihidrokinolint speciális körülmények között rövidszénláncú ketonokkal kondenzáljuk és kívánt esetben a kapott vegyületeket szulfonáljuk vagy acilezzük. A találmány szerint tehát (I) általános képletű vegyületeket és ezek savaddíciós sóit állítjuk elő----ahol Rí jelentése 1—4 szénatomos alldlcsoport és R2 jelentése 1 —2 szénatomos alldlcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy -SOaME-csoport -----ahol Me jelentése hidrogénatom, alkáli- illetve alkáliföldfémion, és Y hidrogénatom, vagy X hidrogénatom és Y jelentése 2—5 szénatomos alkil-karbonilcsoport----oly módon, hogy a 2,2,4-trimetil-l,2-dihidrokinolint vagy sóját egy R1R2CO általános képletű ketonnal-----ahol Rí és R2 jelentése a fenti-----kondenzáljuk 1—5%, előnyösen 2—3% nitrogéntartalmú bázis, mint kokatalizátor, előnyösen trietanol-amin, piridin vagy anilin és kokatalizátorként ásványi sav, a dihidrokinolinra vonatkoztatva előnyösen 0,9—2,5 mól, előnyösen 1,25—1,75 mól sósav jelenlétében, oldószeres közegben és kívánt esetben a kapott terméket savaddíciós sóvá alakítjuk át. Kívánt esetben a bázist kénsavval vagy oleummal szulfonáljuk vagy ismert acilezőszerrel acilezzük. A savaddíciós sókat pl. sósavval, hidrogén-bromiddal és kénsavval, előnyösen sósavval ismert módon képezhetjük. RÍ jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Rt 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet, ahol az alkilcsoport lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék butü-, előnyösen metil-, etil-, izobutilcsoport. R2 1—2 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etilcsoport lehet. X jelentése előnyösen hidrogénatom vagy SCbMe csoport, ahol Me alkáli- vagy alkáliföldfémion, el őnyösen nátrium-, kálium- vagy kalciumion. Y jelentése előnyösen hidrogénatom vagy acil csoport, előnyösen acetil-, formil-, különösen ace tücsoport. Meglepő módon a nitrogén bázis alkalmazása a/; eredményezi, hogy a kondenzáció gyorsan lejátszó dik, így kevesebb melléktermék keletkezik. A rcakcióelcgyet feldolgozhatjuk úgy, hogy a se i előnyösen a sósavas sót leszűrjük vagy centrifugál jnk és szabad bázissá alakítjuk. Egy másik módszci 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
