200163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pantetin-észterek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200163B 4 sav, ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, citromsav, aszkorbinsav, fumársav, maleinsav, oxálsav, pamoesav, borostyánkősav, borkősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, almasav, metán-szul- 5 fonsav, etán-szulfonsav, glükuronsav, glutaminsav és más hasonlók. Alkalmas szervetlen savak például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, perklórsav és más hasonlók. A találmány szerinti vegyületek erős lipidszintcsökkentő hatást mutatnak és gátolják a vérlemezkék aggregációját (tömörödését). A lipidszint-csökkentő hatást az alábbi vizsgálatokkal mutatjuk ki: — triton-hiperlipémia (magas lipidszint); — etanol--hipertrigliceridémia (magas trigliceridszint); — étrenddel kiváltott hiperkoleszterémia (magas koleszterinszint). Az első vizsgálatot az A. Arnold és munkatársai [J. Pharmac. Sei., 1557 (1979)] által leírt tnódszerrel végezzük. Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. A táblázatból kitűnik, hogy a 3. példában leírt módon előállított, (VII) képletű vegyület, amelyet a továbbiakban az MG—28.362. jelzéssel említünk, lipidszint-csökkentő hatása erősebb, mint a két összehasonlító anyagé, a nikotinü-alkoholé és a nikotinil-alkohol-hemiszukcináté. Az MG—28.362. jelzésű vegyület csökkenti az összes 10 koleszterinszintet, a trigliceridszintet, az összes U- pidszintet és a plazmában jelenlevő foszfolipidek szintjét, és mérsékelten növeli a HDL (nagy gyűrűségű lipoprotein) koleszterin szintjét. A nikotinüalkohol és a nikotinü-alkohol-hemiszukcinát hatá- 15 sa lényegesen gyengébb, az említett értékek csökkenése statisztikusan nem szignifikáns, és e két hatóanyag kismértékben csökkenti a HDL koleszterin szintet. Az MG—28.362. jelzésű vegyülettd végzett kezelés után a máj koleszterin- és triglice- 20 ridszintje ugyancsak kifjezettebben csökken. I. Táblázat Triton-teszt — százalékos csökkenés a kontrolihoz képest Kezelés (mmól/kg) per os Koleszterin, mg % Triglicerid, mg % HDL koleszterin, mg % Összes lipid mg % Foszfolipidek, mg % Máj koleszterin, mg % Májtriglicerid, mg/g Triton + 247,44 1242,75 34,19 1979,19 338,88 11,67 21,80 h2o Triton + ± 17,84 ± 194,02 ± 3,45 ± 239.05 ± 34,14 ± 0,58 ± 1,67 NA, 1 Triton + — 18,4- 7,7- 9.6 — 13,4 — 15,5 —23 —25,9 NA, 4 Triton + — 13,5 — 14,3 —22,4 — 16,3- 2,5 —20,5 13,5 NAH,4 Triton + — 22,2 — 36,2 —12,8 — 23,7 — 18,4 —21,1 —31,7 MG 28,362, Triton + — 35,6 — 50,0 + 12,6- 34,1 — 27,9 —28,8 —41,0 MG 28,362.1 — 37,7 — 64,2- 6,7 — 48,3 — 34,4 —35,1 —44,7 NA- nikotinil-alkohol NAH- nikotinü-alkohol-hemiszukcinát Az etanollal kiváltott hipertrigliceridémiát C. R. Sirtori és munkatársai [Atherosclerosis, 30. 45 45 (1978)] módszerével vizsgáljuk. A II. táblázatban összefoglalt eredményekből kitűnik, hogy a kizárólag ezzel az oldószerrel kezelt áüatok plazmájában a trigliceridszint észrevehetően megnő. Ezt a növekedést az MG—28,362. jelzésű vegyület fokozatosabban és hosszabb ideig gátolja, mint a két összehasonlító vegyületet. II. Táhlázat Elanol-hipertrigliceridémia Százalékos csökkenés a kontrolihoz képest Kezelés (mmól/kg per os) 4 óra 6 óra 12 óra 16 óra 24 óra etanol + 466,5lx 313,86x 315.11X 340, OOx 227,19x H20 ± 52,19 ± 17,63 ± 28,33 ± 41,23 ± 19,74 etanol + Na. 1 — 36,7 — 52,4 — 26,8- 5.2 + 38,7 etanol+ NAH, 1 38,5 — 27,6 — 16,4 + 51,4 etanol + MG—28,261 0,25 — 35,3 — 32,0 — 52,8 — 48,2 + 18,5 X“ szérum trigliceridszini (mg %); NA= nikotinil-alkohol; NAH» nikotinü-alkohol-hemiszukcinát. 3
