200162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transz-1,2-diamino-ciklohexil-amid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 200162B 4 szenvedő emlősnek valamely, előnyösen dózisegység-formájú gyógyászati készítménynek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be, amely k&zítmény valamely fenti (I) általános képletü vegyületet tartalmaz, egy gyógyászatiig elfogadható vivőanyag kíséretében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a transz- 1,2-diamino-ciklohexán olyan származékai, amelyekben az egyik nitrogénatom egy tercier-amin nitrogénatomja, amely helyettesítőként egy metilcsoportot és egy fent megadott R2 csoportot visel, vagy pedig előnyösen egy tercier aminnak a ciklohexángyűrűhöz kapcsolódó nitrogénatomja, amely előnyösen egy pirrolidinil-, piperidinil- vagy homopiperidinil-csoport részét képezi. Az 1,2-diamino-ciklohexán másik nitrogénatomja egy N-metil-amid nitrogénatomja. A jelen leírásban és a szabadalmi igénypontokban az „1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés elágazó vagy nem-elágazó láncú, telített, 1—5 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportokat jelöl, ilyen csoportok például a metil-, etil-, npropü , izopropil-, n-butil-, szekunder-butil-, izobutil-, n-pentil-csoport és más hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy vagy több szimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, és így enantiomerek vagy diasztereomerek formájában lélehetnek. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed a fent megadott (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai izomer formájára. A jelen találmány szerinti vegyületek tiszta enantiomerjeit vagy diasztereomerjelt ezek keverékedről önmagában ismert rezolválási módszerekkel állíthatjuk elő. A jelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol Y jelentése hidrogénatom. A jelen találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjába azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, ahol n jelentése O, és X jelentése -CH2 képletű csoport. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak például az alábbi vegyületek: í<insz-N,2-dimetil-N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexil]-benzofurán-3-acetamid; transz-N-metll-3-feniI-N-[2-(pirrolidin-l-il)-cik lohexil}-benzofurán-5-acetamid; transz-N,2-dimMÍl-N-[2-(pirroIidin-l-il)-ciklohexil j-benzof urán -3-acetamid; transz-N-metil-N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexü]benzo(b)tiofén-4 acetamid; transz N-metil-N-[2-(pirrolidin-l-ü)-ciklohexü]benzof b Jt iofén - 3 -acetamid; transz-N -metiI-N-[2-(raetil-amino)-ciklohexil]benzo[b]tiofén-4-acetamid; transz-N-metil-N-f2-/metil (2-propenil)-amino)ciklohexi!)-bcnzo{bjliofén-4-acetamid; transz-N [2-/(ciklopropiI-mctil)-meti!-aminol/ciklohexilj-bcnzo|b]tiofén-4-acetamid; transz-N-metil-N-(2-/metil-(2-propinil)-amino/'. v.s v:|] benzp|b|tiofén 4-acetamid; íraiisz-N metil-7-propt!-N-[2-(f>?rrof fdf n-t-11)cikiohexilj benzo|b)liofén-4-acetainui, transz-N-metil -N-[2-(pirrolidin-1-il)-ciklohexil )benzo|bJtiofén-7-acetamid; transz-N-metiI-3-fenil-N-[2-(pirrolidin-l-il)-cik lohexil]-benzo[bJtiofén-5-acetamid; transz-N-metil-N-[2-(piperidin-l-il)-ciklohexflJ- benzo[b|tiofén-4-acetamid; transz-N-metil-N-{2-/metil-/(tetrahidro-furán-2-Íl)-metil/-amino/~cildohexilJ-benzo[b]tiofén-4-acetamid; transz-N-metil-N-[2-/metil-(3-metfl-2-butenil)amino/-ciklohexilj benzo[b]tiofén-4-acetamid; transz-N-[2-/( 1,1 -dimetil-2-propeniI)-metiI- amino/ ciklohexil| N metil benzo[b|tiofén-4-acetamid; transz-N,5-dimetil-N-[2-(pirrolidln-l-U)-cildohexilj-benzo[b)tiofén-3-acetamid; transz-N-metil-N-(pirrolidin-2 il ciklohexü)benzo[b)tiofén-4-il-2-propionamid; transz-2-(benzo|b]tiofén-3-il-oxi)-N-metil-N[2- (pinrolidin-1-il)-ciklohexil J-acetamid; transz-N-metil-N-[2-(pirrolidin-l-U)-ciklohexilJ- 1 H-indén-3-acetam id; transz-N -metil -N-[2-(pirrolidin-1 -il)-ciklohexUl- 1 H-indén-2-acetam id; transz-N -metil -N -{2-{pirrolidin-1 -il)-ciklohexil}lH-indol-3-acetamid; transz-N -metil-N -(2-(pirrolidin-1 -il)ciklohexil]lH-indol-3-propionamid; transz-N-metil N-[2-(pirrolidin-l-il)-ciklohexilJ- 1 H-indol-3-va jsav-amid; transz-N-metil-N-{2~(pirroIidin-l-il)-ciklohexil]- 1 H-indol -1 -acetam id; transz-N-[2-(pirrolidin-1 -il)-ciklohexil]-N,2,3- trimetil-1 H-indol-5-acetamid. A találmány szerinti vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy valamely megfelelő (II) általános képletű transz-1,2-diamino-ciklohexánt egy (III) általános képletű karbonsavval vagy ennek a karbonsavnak egy reakcióképes származékával reagáltatunk. Egy megfelelő (III) általános képletű karbonsavat bizonyos reagensek, például diciklohexil-karbodiimid segítségével közvetlenül reagáltathatunk az aminnal. Eljárhatunk úgy is, hogy a karbonsavat először egy reakcióképes származékká, például savbromiddá vagy savkloriddá, vagy pedig (IV) általános képletű acil-imidazollá alakítjuk, majd a karbonsav így kapott származékát reagáltatjuk a (II) általános képletű helyettesített transz-1,2-diamino-ciklohexánnal. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű gyűrűs éterszerű oldószerben, mint például tetrahidrofuránban vagy dioxánban mindaddig reagáltatjuk a megfelelő (III) általános képletű karbonsavval, míg a kívánt termék nem keletkezik. A reakciót általában szobahőmérsékleten végezzük, de az adott kiindulási anyagok reakcióképességétől, a reakció kívánt időtartamától, az alkalmazott oldószertől és a reagensek moláris arányától függően a reakció hőmérséklete körülbelül —25 °C és az alkalmazott oldószer forrpontja között változhat. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítás! módja szerint a (II) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i), j 3
