200161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200161 B

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

520 mg p-[(R)-2-[bisz[(R)-ß-hidroxi-fenetil]amino]-propü]-fenol és 7 ml n-propanol oldatához 186 mg káíium-hidroxidot és 780 mg 2-(fenetoxi)etil-metánszulfonátot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 120 *C-on melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 600 mg nyers olajat kapunk, amelyet 40 g szilikagélen kromatografálunk és 1000:10:1 aíányú kloioform/n-propanol/vizes ammónia eleggyel eluálunk. 340 mg tiszta amorf a,a’-[[[(R)-a-metil-p[2-{fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-[(R )-benzil-alkoholt kapunk; [a]20^ -66* (c=l,0, metanol); £225= 14080.

A kiindulási anyagként felhasznált fenolt a következőképpen állítjuk elő:

10,0 g p-[(R)-2-amino-propil]-fenol, 8,8 g R-sztirol-oxid és 300 ml dimetil-szulfoxid elegyét 24 órán át 100 *C-on keverjük. Ezután további 17,5 g R-sztirol-oxidot adunk hozzá és további 24 órán át 100 *C- on melegítjük. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és 1000:5:0,2 arányú klorofonn/n-propanol/telített ammónia eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan egységes frakciókat egyesítjük. 13 g amorf p-[(R)-2-[bisz[(R)-ß-hiroxi-fenetil]-arnino)propil]-fenolt kapunk, [tx]20!^ -76* (c=l,0, metanol); £226= 10180.

A fenti eljárással analóg módon az alábbi fenol kiindulási anyagokat állítjuk elő:

tiramin és R-sztirol-oxid reakciójával tiszta amorf ot,ct’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]-di-(R)benzil-alkoholt, [a]20^ -53* (c=l,0, metanol); a 2f) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-klór-sztiroloxid reakciójával p-[(R)-2-[bisz[(R,S)-8-hidroxi-(3- klór-fenetil)-amino] -propilj-fenolt, [ot]20!^ -46* (c= 04, metanol); a 2g) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-(trifluor-metil)-sztirol-oxid reakciójával a,a’-[[(R)-p-hidroxi-ametü-fenetil]-imino]-di-metilén]-bisz[m-(trifluor-me til>benzil-alkohol]-t, [a]20!)« -29* (c=l ,0, metanol); a 2h) példa kiindulási anyaga;

p-[(R>2-amino-propil]-fenol és m-(trifluor-metilj-sztirol-oxid reakciójával a,a’-[[(R)-p-hidroxi-ametil-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(RS)-m-nitrobenzil-aflcohdj-t, a 2i) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-[[(R>ß-hidroxi-fenetil]-amiiK)]-propil]fenol és (S)-sztirol-oxid reakciójával tiszta amorf (R)-a-[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil][(S)-ß-hidn>xi-feneül]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, [a]20^ - 66* (c=l,0, metanol); a 7. példa kiindulási anyaga;

triamin és m-klór-sztirol-oxid reakciójával tiszta amorf a,a’ -[[(p-hidroxi-fenetil)-imino] -dimetilén]bisz[@tS)-m-ldór-benzil-alkohol]-t, a 8a) és 8b) példa kiindulási anyaga;

triamin és m-bróm-sztirol-oxid reakciójával amorf a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]-bisz[(RS )-m-bróm-benzil-alkohol]-t, a 8c) példa kiindulási anyaga;

7

triamin és (R)-m-klór-sztirol-oxid reakciójával amorf a,a’-[[(p-hidroxi-fenetil)-immo]dimetilénjbisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol]t, [a]20D= -22* (c= 0,8 metanol); a 8d) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-bróm-sztiroloxid reakciójával amorf a,a’-[[[(R>p-hidroxi-a-fenetil]-iminol-dimetilén]-bisz[(RS)-m-bróm-benzil-al kohol]-t [a]20D= -30’ (c=l,0, metanol); a 9a) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-[[(R)-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-propil]fenol és m-klór-sztirol-oxid reakciójával tiszta amorf (RS)-m-klór-a/[[[(R)-p-hidroxi-a-metil-fenetil]-[(R) -ß-hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkoholt, a 10a) példa kiindulási anyaga;

p-[(R)-2-amino-propil]-fenol és m-fluor-sztiroloxid reakciójával p-[(R>2-[bisz[(RS)-ß-hidroxj-(3- íluor-fenetil>amino]-propil]-fenolt, amorf, [a] d= -48* (c= 04, metanol); a 10c) példa kiindulási anyaga;

p-[(S)-2-amino-propil]-fenol és m-klór-sztiroloxid reakciójával amorf p-[(S)-2-[bisz[(RS)-ß-hidroxi-(3-klór-fenetil)]-amino]-propil]-fenolt, [a]20D= - 40* (c=l,0, metanol); a 10d) példa kiindulási anyaga; állítunk elő.

2-példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2a) 2-etoxi-etÚ-metánszulfonát alkalmazásával oc,a>[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi>a-metil-fenetil]-imino] -dimetUén]-di(R)-benzil-alkoholt, amorf, [a]20]^ - 75* (c= 0,3 metanol); £223= 11450;

2b) 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-metánszulfonát felhasználásával a,a>[[[(R)-p-2-(2-metoxi-etoxi)-eto xi]-a-metil-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzilalkoholt, amorf, [a]20]^ -75* (c= 04 metanol);

2c) 2-(p-fluor-fenetoxi)-etil-metánszulfonát alkalmazásával a,a3-[[(R)-a-metil-p-[2-(4-fluor-fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-imino]-dimetilén]-di-(R)-benzil-al koholt, [a]20i>= -63* (c= 0,6, metanol);

2d) 2-(2-fenoxi-etoxi)-etil-metánszulfonát alkalmazásával a,a’-[[[(R)-a-metil-p-[2-(2-fenoxi-etoxi)-etoxi]-fenetil]-iminoj-dimetilén] -di-(R)-benzil-al koholt, [a]20]^ -58* (c= 04, metanol);

2e) 2-(4-fenoxi-benziloxi)-etil-metánszulf(»iát alkalmazásával a,a’-[[[(R)-a-meti.-p-[2-[(4-fenoxibenzil)-oxi] -etoxij-fenetílí-imino] -dimetilén] -di(R)benzil-alkozolt, amorf [aj d= -60’ (c= 04, metanol);

2f) a,a*-[[(p-hidroxi-fenetil)-imino]-dimetilén]di(R)-benzil-alkohol és 2-etoxi-etil-metánszulfonát reakciójával a,a’-[[[(p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-iminoj-dimetilénj -di-(R)-benzil-alkoholt, amorf, [a]20D= -48* (c= 04, metanol);

2g) p-[(R)-2-[bisz(R,S)-ß-hidroxi-3-(kl0r-fenetil>amino]-propil]-fenol és 2-(fenetoxi>etil-metánszulfonát reakciójával, szilikagélen végzett kromatografálással

2g 1) a^’-[[[(R)-a-mctil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-al kohol]-t, [a]MD= -44* (c= 1,0, metanol);

2g2) (R)-m-kl0r-a-[[[(S>m-kl0r-ß-hidroxi-fenetil]-[(R)-a-metil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohol]-t, [a]20D= -41* (c= 0,4, metanol) és

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5