200161. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanol-amin-származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 200161 B

1

2

Találmányunk új fenetanol-amin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű fenetd-amin-származékok (mely képletben

n értéke 1;

L1 és L2 jelentése hidrogénatom vagy közülük az egyik 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-c söpört és a másik hidrogénatomot jelent;

T hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel;

X1 és X2 jelentése adott esetben meta-helyzetben bróm-, kid- vagy fluoratommal vagy trifluor-metilvagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport;

Y jelentése -(CHzM-O-G, -{CH2)i-4-CH=CHC(0>Z, -C(0)-Z vagy -CH(COOR)2 általános képletű csoport, ahol

G jelentése 1-4 szénatomos aüdl-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy -(CH2)i-4- Q csoport;

Q jelentése fenoxicsoport vagy adott esetben para-helyzetben fluoratommal vagy fenoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport;

Z jelentése -OR vagy -NR R2 általános képletű cs

R, R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport

és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására.

Az alkil-, alkoxi- és alkanoilcsöpörtök egyenesvagy elágazóláncúak lehetnek (pL metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutflesoport; metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi- vagy izobutoxicsoport; illetve acetil-, propionil- vagy butirilcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek savakkal sókat képeznek és ezek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyátképezi A sók gyógyászatiig alkalmas ásványi savakkal (pl sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsawal), szerves savakkal (pl. oxálsavval, metán-szulfonsawal, ecetsavval, propionsavval, citrumsavval, maleinsawal, borostyánkősavval, almasavval, fumársawal, fenil-ecetsawal vagy szalicilsavval) képezett sók.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy racemátok alakjában lehetnek jelen.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben G Ci-4 alkoxi-alkil-csoportot jelent

etoxi-karbonil-csoportot vagy — különösen előnyösen—hidrogénatomot képvisel. AT helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben a T metilcsoportot hordozó szénatom R-konfigurációjú. Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X1 és X2 fenil-, m-fluor-fenil- vagy — különösen előnyösen — m-klór-fenil-csoportot képvisel, és különösen előnyösen az X1 csoportot hordozó szénatom R- és az X2 csoportot hordozó szénatom R- vagy S-konfigurációjú. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése 2-metoxi-etoxi-etil-, 2-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

p-fluor-fenetoxi-etil-, 2-fenoxi-etoxi-etil-, p-fenoxibenziloxi-etil-, dimetil-karbamoil-, metoxi-karbonilallil-, bisz-(metoxikarbonil)-rnetil-, etoxikarbonilvagy — különösen előnyösen — 2-fenetoxi-etilvagy 2-etoxi-etil-c söpört

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n értéke 1; L1 és L2 jelentése hidrogénatom; T jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X1 és X2 jelentése m-klór-fenil-csoport és Y jelentés 2-fenetoxi-etil- vagy 2-etoxi-etil-csoport; és különösen előnyösen az a csoportot hordozó szénatom R-konflgurációjú és az Xr csoportot hordozó szénatom R- vagy S-konfigurációjú.

Az (K) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője az o^a’ - [[[p-(2-etoxi-etoxi)-fenetil]-imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol].

Előnyős hatást mutatnak továbbá az alábbi (1) általános képletű vegyületek:

ot,a’-[[[(R)-a-metil-p- [2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil] -imino]-dimetilén]-bisz[(R)-m-klór-benzil-alkohol];

(R) -m-kl0r-a-[[[(S)-m-kl0r-ß-hidroxi-feneül]-(R) -a-métil-p-[2-(fenetoxi)-etoxi]-fenetil]-amino]-metil]-benzil-alkohol;

3-kkSr-a,a’-[[[(R>p-(2-etoxi>a-metil-fenetil]-im

ino]-{fimetilén]di-(R)-benzil-aIkohol;

(S) -m-klór-a-[[[(R)-p-(2-etoxi-etoxi)-a-metil-fenetil]-[(R)-ß-hidroxi-fenetil]-amino]-metil]-benzil-al kohol;

(R>m-kl0r-a-[([(S)-m-kl0r-ß-hidroxi-feneül]-[p(2 -etoxi-etoxi)-fenetil]-amino] -metil] -benzil -alkohol és

(Rj-m-kkk-a- [[[(S)-m-kldr-ß-hidroxi-fenetil]-[p(2-fenetoxi-etoxi)-fenetil]-amino]-metil]-benzil-aIko hol

találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat oly módon állítjuk elő, hogy

a) valamely (IV) álalános képletű fenolt (mely képletben n, L1, L2, T, X1 és X2 jelentése a fent megadott) az Y csoport bevitelére képes szerrel éterezünk; vagy

b) valamely (II) általános képletű amim (mely képletben Q1 Jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport; (^jelentése hidrogénatom és T, n és Y jelentése a fém megadott) az (A) vagy (B) általános képlett! csoport bevitelére képes szerrel alkilezünk; és bármely fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben az amino-nitrogénatomhoz viszonyított ß-helyzetü hidroxilcsoportok közül egyiket 1-4 szénattxnos alkoxi-karbonil-oxi-csoporttá alakítunk és/vagy gyógyászati szempontból alkalmas sóvá alakítunk.

Az a) eljárásnál az Y csoport bevitelére képes szerként előnyösen W-Y általános képletű vegyületeket

adott és W jelentése pl halogénatom (előnyösen bróm- vagy klóratom) vagy egy szulfonátcsöpört (előnyösen metánszulfonát-csoport). A (IV) általános képletű fenol és a W-Y általános képletű vegyidet reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre, így oldószeres közegben (pl dimetil-szulfoxidban, acetonban, tetrahidrofuránban vagy n-propanolban), bázis (pl. kálium-hidroxid, kálium-karbonát, kálium2