200160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetanolamin-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 HU 200160 B 18 5. intermedier 6-(4-Fenil-butoxi)-hexán-l-ol 10 g 3. intermedier, 34,8 g nátrium-acetát-trihidrát, 25 ml viz és 2 g trioktil-propil-ammónium-klorid elegyét 2,5 óra hosszat erőteljesen keverjük gőzfürdőn. A lehűtött elegyhez 50 ml 2 mól/l-es nátrium-hidroxidot és 50 ml etanolt adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml BR-rel higitjuk, ER-rel extrahéljuk, a szerves fázist mossuk 200 ml vízzel és 200 ml BR-rel, megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában (7,16 g), tic [G] Rf = 0,73. 6. intermedier 6-(4-Fenil-butoxi)-hexanal 4,1 g piridinium-klór-kromátot adunk 3 g 5. intermedier 25 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az elegyet háromnegyed óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 75 ml ER-rel trituráljuk, majd gyorsan leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 50 ml ER-rel felvesszük, szilícium-dioxidon leszűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, így halvány sárga olajat kapunk, melyet FCS módszerrel (120 g töltet) tisztítunk, [B] eluálószerrel, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában (1,65 g), tlc [B] Rf = 0,3. 7. intermedier N-[6-(4-fenil-butoxi)-hexill-be nzil-amin 16,64 g benzilamint és 11,27 g 3. intermediert 45 ml THF-ben 4 napig szobahőmérsékleten tartunk, majd 450 ml ER-rel hígítjuk, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így színtelen olajat kapunk, melyet FCS módszerrel [C] eluálószerrel tisztítunk, így a cím szerinti vegyületet kanjuk színtelen olaj formájában (9,94 g). Elemzési eredmény a C23H33NO képlet alapján (%): talált: C 81,60 H 10,1 N 4,2 számított: 81,35 9,80 4,15 8. intermedier l-[ 4-Hidroxi-3-(hidroxi-metil)-íenil]-2-[ 6-(4- - fenil-butoxi)-hexil]-( be nzil)-amino]-e tanon 1 1 g 2-bróm-l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etanon, 1,4 g 7. intermedier és 0,8 g N,N-diizopropil-etil-amin 10 ml THF-fel készült oldatát 3 napig 23 °C-on tartjuk. Az elegyet 60 ml ER-rel hígítjuk, mossuk 80 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajat FCS módszerrel (40 g töltet) [D] eluálószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus sárga olaj formájában (1,68 g), tie [D] RF = 0,42. 9. intermedier 2-Bróm-l-(2,2-dimetil-l,3-bemodioxán-6-il)-etanon 10 g 2-metoxi-propént 15 perc alatt hozzáadunk 5 g 2-bróm-l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-etanon és 0,5 g toluol-4- -szulfonsav 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 23 °C-on. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, leszűrjük trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen, és bepároljuk. A kapott olajos terméket FCTS módszerrel (300 g töltet) [E] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti terméket kapjuk olaj formájában (4,8 g), amely hülés közben megdermed. Könnyübenzinből (f.p.: 60-80 °C) átkristályosítva fehér kristályokat kapunk, o.p.: 47- -48 °C. 10. intermedier l-(2,2-dimetil-l,3-benzodioxán-6-il)-2-{[6-(4--fenil-butoxi)-hexil]-bemil-amino}-etanon 1,6 g 9. intermedier, 2,1 g 7. intermedier és 1,2 g N,N-diizopropil-etil-amin 15 ml THF-nal készült oldatát 2 napig 23 °C-on tartjuk. Az elegyet 80 ml EA-val hígítjuk, mossuk 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml BR-rel, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így sárga olajat kapunk. A terméket FCS módszerrel (150 g töltet) [F] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában (2,2 g), tie [F] Rf = 0,27. 11. intermedier 6-(4-Fenil-bu toxi )-h exá nsav 4 g 5. intermedier és 20,40 g piridinium-dikromát 50 ml DMF-ben készült oldatát 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, hígítjuk 300 ml vízzel, és kétszer 100 ml ER-rel extraháljuk. Az extraktumot kétszer 250 ml vízzel mossuk, szárítjuk, szilikagélen leszűrjük, vákuumban bepároljuk, így színtelen olajat kapunk. A kapott terméket FCS módszerrel (80 g töltet) [F] eluálószerrel tisztítjuk, igy a cím szerinti terméket kapjuk színtelen olaj formájában (0,85 g), tie [F] Rf = 0,27. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
